[发明专利]靶向肽修饰的包裹药物的磁性脂质体及其制法和用途

说明书

本申请公开了一种靶向肽修饰的包裹药物的磁性脂质体的制法及其用途。本发明的磁性脂质体，其中包裹超小超顺磁性氧化铁和药物，其表面修饰靶向多肽VHPKQHR和荧光素；所述的药物为治疗动脉粥样硬化的药物，优选雷帕霉素、他汀类药物或二甲双胍中的一种以上。本发明的多功能磁性脂质体，对于动脉粥样硬化斑块具有良好的靶向成像效果、体内靶向治疗效果和延长Rap治疗剂循环时间的特点，这实现了早期动脉粥样硬化病变的诊治一体化。

技术领域

本发明涉及一种靶向肽修饰的包裹药物的磁性脂质体及其制法和用途。

背景技术

动脉粥样硬化是由局部动脉壁内皮下脂质(尤其是胆固醇)过度蓄积引起的慢性心血管疾病。动脉粥样硬化的早期诊断和治疗是有效降低动脉粥样硬化危害的手段。动脉粥样硬化斑块的形成和发展相当复杂，包括脂质代谢紊乱、内皮细胞功能障碍和免疫功能障碍。其中，疾病的早期阶段以血管内皮功能障碍为特征。疾病发生过程中白细胞被募集到内皮并表达促炎细胞因子。促炎细胞因子导致内皮细胞表面血管细胞粘附分子1(VCAM-1)的表达上调。粘附分子VCAM-1的表达在动脉粥样硬化形成的早期就发生了，因此可作为有用的成像生物标志物用于早期动脉粥样硬化疾病的诊断。

常用的主动靶向剂主要有多肽类、抗体类、小分子类和蛋白质类。多肽靶向药物具有稳定性高、安全性强、价格低廉等优点。

脂质体是由脂质双层组成的自组装结构。脂质双分子层内部包裹亲水性的超小超顺磁性氧化铁纳米粒子USPIO(Fe₃O₄)，脂质双分子层之间可以运输各种疏水性活性物质和生物分子。脂质体给药系统在被制成抗肿瘤药物、抗心脑血管疾病药物、抗精神病药物、抗菌药物和疫苗的过程中具有显着进展，其表现出缓释可控、生物相容性好、毒副作用低等优点。

动脉粥样硬化是最重要的心脑血管疾病之一。用于诊断动脉粥样硬化的主要方法是计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层扫描(PET)、超声和核磁共振成像(MRI)。其中，MRI是一种强大的动脉粥样硬化斑块形态成像技术，因其无损伤和软组织分辨率高而得到更广泛的应用。然而，由于早期动脉粥样硬化病变区域的形态不明显，因此不易检测，提高特定组织与周围组织的对比度将有利于解决这个问题。

因此，设计选择性结合动脉粥样硬化斑块的表面受体，以准确诊断斑块的MRI造影剂是非常重要的。大量聚集的造影剂的加入将减少病变部分的弛豫时间，从而实现明显的对比度增强。超高视场T2 MRI以其高分辨率和高检测精度逐渐引起了生物材料研究和临床诊断的需求。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种靶向肽修饰的包裹药物的磁性脂质体及其制备方法和用途，该脂质体不仅包裹了造影剂USPIO和低剂量治疗药物，还有靶向到斑块的VHPKQHR(VHP)肽和荧光试剂，可用于靶向成像及斑块治疗。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种磁性脂质体，其中包裹超小超顺磁性氧化铁(USPIO)和药物，其表面修饰靶向多肽VHPKQHR和荧光素；

所述的药物为治疗动脉粥样硬化的药物，优选雷帕霉素、他汀类药物或二甲双胍中的一种以上；雷帕霉素通过阻断哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)的激活来抑制泡沫细胞的形成(这是动脉粥样硬化的早期迹象)；

所用到的荧光素为结合荧光素的磷脂分子，优选二棕榈酰基磷酸乙醇胺-异硫氰酸荧光素(Dipalmitoyl Phosphoethanolamine-Fluoresceine Isothiocyanate，DSPE-FITC)。

上述磁性脂质体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将牛血清白蛋白(BSA)加入USPIO溶液中，冰浴下搅拌至少6小时，获得的USPIO-BSA溶液；BSA的加入使USPIO稳定地分散，不易团聚；