[发明专利]一种稳定的干扰素多剂量注射液及其制备方法

说明书

本申请涉及医药制剂的技术领域，具体公开了一种稳定的干扰素多剂量注射液。所述注射液包括以下重量份的组分，以1000重量份计，干扰素0.05‑0.1份；磷酸氢二钠1.0‑1.5份；枸橼酸0.1‑0.5份；氯化钠6.5‑7.5份；人血白蛋白8.0‑12.0份；苯酚1.0‑2.5份；间甲酚2.0‑3.0份；余量为溶剂。本申请提供的干扰素多剂量注射液在保证注射液长期抑菌效果的同时，能够有效提高干扰素多剂量注射液在短时间内的抑菌效果，满足《中国药典》2020年版中抑菌效力检查中的注射剂A类要求。

技术领域

本申请涉及医药制剂的技术领域，更具体地说，它涉及一种稳定的干扰素多剂量注射液及其制备方法。

背景技术

干扰素具有广泛的抗病毒、抗肿瘤及免疫调节功能，其作用机理是通过诱生多种抗病毒蛋白，抑制病毒在细胞内复制，增强NK细胞活性及其他免疫调节作用，有效地遏制病毒侵袭和感染的发生，并有抑制肿瘤细胞生长、清除早期病变细胞等多方面的作用。根据其产生部位与作用机理的不同可以分为α、β、γ、λ等大的类型，而每种大的类型又可分为若干小的亚型，同一大的类型中不同的亚型间在一级结构上差异很小，在二级以上高级结构上非常接近。在几种大的类型中，α型是应用最广的一种，目前临床应用的α型干扰素主要包括干扰素α2a、干扰素α2b、干扰素α1b、复合干扰素等。

目前市售的干扰素注射液产品分为普通干扰素和PEG修饰长效干扰素两种。普通干扰素常见为西林瓶包装，包装形式存在着抽取注射步骤繁琐、规格固定、剂量调整不便的缺点。同时频繁去医院注射，不仅占用有限医疗资源，增加患者经济负担，还可能因患者担心隐私暴露，导致不规律用药、中断用药，影响治疗效果。已批准上市的PEG修饰长效干扰素品种，虽然可显著延长药物半衰期，提高患者的依从性，但价格高昂，同时不良反应发生率和严重程度也高于普通干扰素。

注射液（笔芯）多剂量产品是替代传统单剂量产品的新包装形式，已被国内外多种注射剂产品采用。其形式为卡式瓶，内包材为笔式注射器用中硼硅玻璃套筒，瓶顶部用胶塞铝盖密封，接触药液面为带有自封性的胶塞（垫片），瓶底部用橡胶活塞密封。瓶中预先灌注了药液的笔芯置入注射笔中，使用时无需开启瓶盖和抽取药液，将双面专用注射针固定在笔杆穿刺铝盖端胶塞，依靠笔中推杆将药液推注出去。利用注射笔中的微量体积调节及刻度显示装置，可实现按需定量、多次注射。

与传统的药品注射液产品相比，药品的多剂量笔注射液产品的优势有：使用时无需对贮存注射液的药瓶进行破坏性开口处理，从而可以防止破碎产生的玻璃粉末进入药液中，随同药液进入人体而对人体造成伤害；使用时不必进行药液转移（由包装容器到注射器的转移），避免了微粒、微生物对药液的污染；多剂量注射笔使用方便，简化了注射过程，可以在家进行自主注射，更易于患者自我治疗。注射笔普遍采用超细针头，针尖较之于传统的注射器针头摩擦力更小，注射疼痛感较轻。简单易学的操作方式可适于腹部、大腿、上臂等多部位的轮换注射，减少了患者的心理恐惧感。

《中国药典》2020年版中抑菌效果的判定标准与2010年版对比，增加了6h和24h的时间点，提高对产品短时抑菌效果的要求，对于抑菌剂的用量筛选更加严谨，具有更加科学的指导意义。

针对上述相关技术中的内容，发明人认为，注射液（笔芯）多剂量产品，普遍存在的问题是干扰素注射液短时间内不能达到完全抑菌的作用效果；同时，在干扰素注射液打开使用的过程中，干扰素注射液的稳定性较差，活性降低或产生杂质，影响产品的有效性和安全性，需要在20-30天的时间内使用，否则将会失效，无法继续使用。

发明内容

为了提高干扰素注射液短时间内的抑菌效果，同时提高干扰素注射液使用过程中的稳定性，本申请提供一种稳定的干扰素多剂量注射液及其制备方法。

第一方面，本申请提供的一种稳定的干扰素多剂量注射液，采用如下的技术方案：