[发明专利]一种磷酸奥司他韦的合成方法

说明书

本申请属于磷酸奥司他韦技术领域，尤其涉及一种磷酸奥司他韦的合成方法。本申请提供了一种磷酸奥司他韦的合成方法，包括：步骤1、将式Ⅳ所示的化合物进行乙酰化反应，得到式Ⅴ所示的化合物；步骤2、将所述式Ⅴ所示的化合物脱除叔丁基，得到式Ⅵ所示的化合物；步骤3、将所述式Ⅵ所示的化合物脱除邻苯二甲酰保护基，然后将得到的产物与磷酸成盐反应，得到式Ⅰ所示的磷酸奥司他韦。本申请提供了一种磷酸奥司他韦的合成方法，提供了一种无需昂贵金属催化剂，收率高，操作方便，无重金属残留的磷酸奥司他韦工业化合成方法。

技术领域

本申请属于磷酸奥司他韦技术领域，尤其涉及一种磷酸奥司他韦的合成方法。

背景技术

磷酸奥司他韦化学名为(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯羧酸乙酯磷酸盐，是一种有效的抗流感病毒药物，它可以抑制甲型和乙型流感病毒表面的神经氨酸酶，阻止新复制出来的病毒颗粒从人体细胞中释放出来，使得病毒的生命周期难以延续。1996年，奥司他韦由吉利德科学公司(GileadSciences, Inc.)的科学家研发，同年吉利德将其相关专利授权给罗氏，1998年2月26日获得美国专利，最终于1999年被FDA批准上市，2002年获准在中国推出，2006年罗氏将奥司他韦先后授权给上海中西三维药业、东阳光药业生产，以商品名奥尔菲和可威上市销售。奥司他韦呈现出非常好的疗效，可口服吸收、生物利用度高、代谢稳定、副作用少、安全性好，老人、儿童都可以使用，甚至还被推荐为妊娠期流感可以选择的药物。

目前磷酸奥司他韦的合成方法众多，但拥有工业化价值且已投产的方法仅罗氏一家。

美国Gilead公司和瑞士Roche（罗氏）公司联合开发的以莽草酸合成磷酸奥司他韦的路线如下，莽草酸经酯化、缩酮保护、甲磺酰化、缩酮交换、选择性还原、分子内成环生成环氧中间体（3R，4R，5S）-4，5-环氧-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯；环氧中间体经叠氮开环，生成氮丙啶，再叠氮开环，氨基乙酰化，叠氮还原，成盐得到磷酸奥司他韦，收率32.3%（从莽草酸开始，路线总收率17.7%）。收率较低，且使用到了高危试剂如叠氮化钠、三甲基膦，特别是剧毒易爆的叠氮化钠，使得工业化生成存在巨大的安全隐患。之后Roche公司以环氧中间体为起始物料对上述路线进行了改进，先后提出了磷酸奥司他韦两条合成路线，如图2和图3所示。图2为改进路线1，改进路线1利用烯丙胺对环氧中间体进行开环、脱烯丙基、氮丙啶形成及开环、乙酰化、脱烯丙基、磷酸化得到磷酸奥司他韦。该方法虽然避免了叠氮化钠的使用，但是路线两次使用到昂贵的钯/碳催化剂，且总收率只有35~38%，成本较高。图3为改进路线2，改进路线2利用叔丁胺对环氧化物中间体进行开环，氮丙啶的形成及开环、乙酰化、成盐、脱叔丁基、脱烯丙基、磷酸化得到磷酸奥司他韦。该方法同时避免叠氮化钠和钯/碳的使用，总收率达到61%，但是使用了昂贵的醋酸钯，成本较高，且路线较长，比较繁琐。

综上所述，现有合成磷酸奥司他韦的原始路线，步骤冗长，收率低，且使用到了高危试剂如叠氮化钠、三甲基膦，特别是剧毒易爆的叠氮化钠，使得工业化生成存在巨大的安全隐患；Roche公司公开的合成方法，两次使用到昂贵的钯/碳催化剂或醋酸钯，成本较高，重金属残留，且路线较长，操作繁琐。因此，开发出一条高效安全低成本的磷酸奥司他韦合成方法是本领域技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容

有鉴于此，本申请提供了一种磷酸奥司他韦的合成方法，提供了一种无需昂贵金属催化剂，收率高，操作方便，无重金属残留的磷酸奥司他韦工业化合成方法。

本申请提供了一种磷酸奥司他韦的合成方法，包括：

以式Ⅳ所示的化合物为关键中间体合成式Ⅰ所示的磷酸奥司他韦；

式Ⅳ；

式Ⅰ。

具体的，所述合成方法，包括以下步骤：

式Ⅳ所示的化合物依次经乙酰化、脱叔丁基、脱邻苯二甲酰保护基和磷酸成盐反应，制得式Ⅰ所示的磷酸奥司他韦；