[发明专利]依米他韦生产工艺

权利要求书

1.一种依米他韦的合成方法，包括：(S)-叔丁基2-(5-(4-((1S,4R)-8-羟基-1,2,3,4-四氢-1,4-甲桥萘-5-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯在全氟磺酰化试剂和碱的作用下，生成(S)-叔丁基2-(5-(4-((1S,4R)-8-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-甲桥萘-5-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯、或(S)-叔丁基2-(5-(4-((1S,4R)-8-(((全氟丁基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-甲桥萘-5-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯；其中，所述全氟磺酰化试剂为Tf₂O、C₄F₉SO₂F或Tf₂NPh，所述碱为N,N-二异丙基乙胺、吡啶或三乙胺；任选的，还包括添加催化剂4-二甲氨基吡啶；

2.根据权利要求1所述的依米他韦的合成方法，其中，反应所用的溶剂为非质子极性溶剂；任选的，所述溶剂为醚类溶剂、酯类溶剂或卤代烃溶剂；进一步任选的，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或其任意混合；进一步任选的，所述溶剂为二氯甲烷。

3.根据权利要求1所述的依米他韦的合成方法，其中，所述全氟磺酰化试剂的用量为1-2eq；任选的，所述全氟磺酰化试剂的用量为1.2-1.5eq；任选的，所述全氟磺酰化试剂的用量为1.2eq。

4.根据权利要求1所述的依米他韦的合成方法，其中，所述碱的用量为1.5-3eq，4-二甲氨基吡啶的用量为0.05-0.2eq；任选的，所述碱的用量为2-2.5eq，4-二甲氨基吡啶的用量为0.05-0.1eq；任选的，所述碱的用量为2eq，4-二甲氨基吡啶的用量为0.05eq。

5.根据权利要求1所述的依米他韦的合成方法，包括：(S)-叔丁基2-(5-(4-((1S,4R)-8-羟基-1,2,3,4-四氢-1,4-甲桥萘-5-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯在全氟磺酰化试剂和碱的作用下，生成(S)-叔丁基2-(5-(4-((1S,4R)-8-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-甲桥萘-5-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯、或(S)-叔丁基2-(5-(4-((1S,4R)-8-(((全氟丁基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-甲桥萘-5-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯；其中，所述全氟磺酰化试剂为Tf₂O、C₄F₉SO₂F或Tf₂NPh，所述碱为N,N-二异丙基乙胺、吡啶或三乙胺；任选的，还包括催化剂4-二甲氨基吡啶；

任选的，反应使用的溶剂为非质子极性溶剂；任选的，所述溶剂为醚类溶剂、酯类溶剂或卤代烃溶剂；进一步任选的，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或其任意混合；进一步任选的，所述溶剂为二氯甲烷；

任选的，所述全氟磺酰化试剂的用量为1-2eq；任选的，所述全氟磺酰化试剂的用量为1.2-1.5eq；任选的，所述全氟磺酰化试剂的用量为1.2eq；

任选的，所述碱的用量为1.5-3eq，4-二甲氨基吡啶的用量为0.05-0.2eq；任选的，所述碱的用量为2-2.5eq，4-二甲氨基吡啶的用量为0.05-0.1eq；任选的，所述碱的用量为2eq，4-二甲氨基吡啶的用量为0.05eq；

任选的，反应温度为-10-40℃；任选的，反应温度为0-20℃；进一步任选的，反应温度为0-10℃。