[发明专利]依米他韦生产工艺

说明书

本发明属于药物领域，涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物依米他韦的生产工艺。具体的，包括：(S)‑叔丁基2‑(5‑(4‑((1S,4R)‑8‑羟基‑1,2,3,4‑四氢‑1,4‑甲桥萘‑5‑基)苯基)‑1H‑咪唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑甲酸酯在全氟磺酰化试剂和碱的作用下，生成(S)‑叔丁基2‑(5‑(4‑((1S,4R)‑8‑(((三氟甲基)磺酰基)氧基)‑1,2,3,4‑四氢‑1,4‑甲桥萘‑5‑基)苯基)‑1H‑咪唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑甲酸酯、或(S)‑叔丁基2‑(5‑(4‑((1S,4R)‑8‑(((全氟丁基)磺酰基)氧基)‑1,2,3,4‑四氢‑1,4‑甲桥萘‑5‑基)苯基)‑1H‑咪唑‑2‑基)吡咯烷‑1‑甲酸酯。本发明通过逆合成分析，通过各个反应步骤的特点，结合对酶催化反应得到的构型研究，优化反应条件，得到了收率高的工艺路线。

技术领域

本发明属于药物领域，涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物依米他韦的生产工艺。

背景技术

依米他韦(emitavir)是丙肝病毒(hepatitis C virus，HCV)NS5A蛋白抑制剂，是HEC重点创新药物之一，拟定与其他药物联合用于基因1型丙肝患者的治疗。该化合物有桥头碳手性中心，在专利CN201310337556.5中，未对该手性碳进行过多研究，其主要涉及桥环结构给该类抑制剂带来的优势；而CN201510939448.4主要是通过拆分得到手性化合物，理论收率只有50％，原子经济性极差，手性片段的实际利用率只有30％，且手性纯度控制困难。生物酶催化剂因为其高效、高选择性和绿色环保的因素，受到了广泛的关注，例如水解酶、转氨酶、酮还原酶等在工业生产中有十分重要的应用。通过生物酶催化也可实现去对称化，构建手性中心，从而避免拆分路线手性原料的损失。

通过对依米他韦进行逆合成分析，可以得到多条反应路线，但是要从中确定一条最经济的路线，困难程度上升；并且任一条反应路线都较长，涉及中间体多，除了手性拆分的影响，其他影响收率因素多且不确定。

发明内容

本发明通过逆合成分析，通过各个反应步骤的特点，结合对酶催化反应得到的构型研究，优化反应条件，得到了收率高的工艺路线。

具体的，

一方面，本发明提供了一种依米他韦的合成方法，包括：(S)-叔丁基2-(5-(4-((1S,4R)-8-羟基-1,2,3,4-四氢-1,4-甲桥萘-5-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯在全氟磺酰化试剂和碱的作用下，生成(S)-叔丁基2-(5-(4-((1S,4R)-8-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-甲桥萘-5-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯、或(S)-叔丁基2-(5-(4-((1S,4R)-8-(((全氟丁基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-甲桥萘-5-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸酯；其中，所述全氟磺酰化试剂为Tf₂O、C₄F₉SO₂F或Tf₂NPh，所述碱为N,N-二异丙基乙胺、吡啶或三乙胺；任选的，还包括添加催化剂4-二甲氨基吡啶；

本发明通过对全氟酰化试剂进行选择，及碱的配合，得到只在酚羟基上磺酰化的方法。

在一些实施例中，上述反应所用的溶剂为非质子极性溶剂；任选的，所述溶剂为醚类溶剂、酯类溶剂或卤代烃溶剂；进一步任选的，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或其任意混合；进一步任选的，所述溶剂为二氯甲烷。

在一些实施例中，本发明所述全氟磺酰化试剂的用量为1-2eq；任选的，所述全氟磺酰化试剂的用量为1.2-1.5eq；任选的，所述全氟磺酰化试剂的用量为1.2eq。