[发明专利]沃替西汀及其衍生物的抗肿瘤活性和应用

说明书

本发明提供了沃替西汀或其衍生物以及包含沃替西汀或其衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。实验显示沃替西汀对多种人肿瘤细胞具有明显的生长抑制作用，具有广谱的抗肿瘤活性，对食管癌、甲状腺癌、鼻咽癌、肾癌、宫颈癌、胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病、淋巴瘤等肿瘤有很好的抑制活性，显示沃替西汀及其衍生物可以成为抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及生物医药用途技术领域，具体涉及沃替西汀或其衍生物的抗肿瘤活性及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

沃替西汀（中文别名：伏硫西汀）的化学名称：1-[2-[(2,4-二甲基苯基)硫代]苯基]哌嗪；英文化学名称：（1-[2-[(2,4-Dimethylphenyl)thio]phenyl]piperazine）；英文名称：Vortioxetine。该化合物为一白色粉末，化学式为C₁₈H₂₂N₂S，分子量为298.45；

沃替西汀是一种多功能模式的羟色胺的药剂，它是 h5-HT3A receptor 和 h5-HT7 receptor 的拮抗剂，对应的Ki值分别为3.7 nM和19 nM。同时也是h5-HT1B receptor的部分激动剂、human 5-HT transporter (SERT) 的抑制剂，对应的Ki值分别为33 nM、15nM和1.6 nM。研究表明，沃替西汀可以抑制重组人类蛋白CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 和CYP3A4，其IC50分别为40 μM, 39 μM, 9.8 μM 和10 μM。沃替西汀处理大鼠的肝脏清除力及口服生物有效性分别为7.1(L/h)/kg 和 16%。沃替西汀可增强细胞外5-HT的水平，提高5-HT的基础水平；提高细胞外5-HT，DA，和NA的水平，还能显著降低大鼠的痛觉。沃替西汀影响大鼠的Bezold-Jarisch反射，这种作用存在剂量依赖性，抑制短暂的心动过缓，ED50为0.11 mg/kg。沃替西汀的商品名为心达悦, 用于治疗成人抑郁症。

发明内容

本发明采用了以下技术方案：

本发明提供了一种沃替西汀或其衍生物、或包含沃替西汀或其衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途，其中，所述沃替西汀如化学结构式（I）所示：

（Ⅰ）

所述沃替西汀衍生物如化学结构式（П）或式（Ш）所示：

其中：

R₁-R₁₁分别可选自氢、羟基、氨基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8烷氧酰基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8酰基、C_6-10芳基、C_5-6环烷基、四氢吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基、Ar-C_1-4酰基、Ar-O-C_1-4酰基、Ar-S-C_1-4酰基中的任意一种或几种；

进一步的，C_1-8酰基选自直链或支链烷酰基、烯酰基和炔酰基；

进一步的，Ar为芳基或取代芳基，Ar优选自苯基、苯甲酰基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、苯并恶唑基、苯并噻唑基中的任意一种或几种；

进一步的，所述沃替西汀或其衍生物包括但不限于其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式；

进一步的，所述沃替西汀或其衍生物包括但不限于其药学上可接受的盐类、醚类、酯类、其前药、其代谢物、其溶剂化物或其晶体；