[发明专利]一种奥洛他定氘标记代谢物的制备方法有效
| 申请号： | 202210055475.5 | 申请日： | 2022-01-18 |
| 公开（公告）号： | CN114380783B | 公开（公告）日： | 2023-02-10 |
| 发明（设计）人： | 马富;胡永铸;张池;刘春;崔希林 | 申请（专利权）人： | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 |
| 主分类号： | C07D313/12 | 分类号： | C07D313/12 |
| 代理公司： | 南京经纬专利商标代理有限公司 32200 | 代理人： | 陆志斌 |
| 地址： | 211806 江苏省南京市桥林街*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 标记 代谢物 制备 方法 | ||
1.一种奥洛他定氘标记代谢物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取化合物Ⅱ在溴化试剂的作用下反应得到化合物Ⅲ；
(2)取化合物Ⅲ与标记的化合物Ⅳ在碱作用下于非质子性溶剂中，加热搅拌反应，反应完处理后经柱色谱提纯后得到化合物Ⅴ；
(3)取化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，加入氯甲酸酯，反应得到化合物Ⅵ；所述的氯甲酸酯为氯甲酸乙酯、氯甲酸-1-氯乙酯或氯甲酸三氯乙酯；
(4)取化合物Ⅵ溶于质子性溶剂中，反应完得到化合物Ⅶ；
(5)取化合物Ⅶ溶于有机溶剂中，在冰浴条件下，加入无机碱，进行水解反应，反应完后调酸析出的固体经干燥后得到化合物Ⅰ，即奥洛他定氘标记代谢物，
2.根据权利要求1所述的奥洛他定氘标记代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的溴化试剂为三溴化磷、三苯基膦/四溴化碳或氢溴酸。
3.根据权利要求1所述的奥洛他定氘标记代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物Ⅱ和溴化试剂的摩尔用量比为1:1～1:3。
4.根据权利要求1所述的奥洛他定氘标记代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或三乙胺。
5.根据权利要求1所述的奥洛他定氘标记代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的非质子性溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的奥洛他定氘标记代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的化合物Ⅲ与标记的化合物Ⅳ与碱的摩尔用量比为1:1～1:3。
7.根据权利要求1所述的奥洛他定氘标记代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯或正己烷。
8.根据权利要求1所述的奥洛他定氘标记代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
9.根据权利要求1所述的奥洛他定氘标记代谢物的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
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