[发明专利]一种奥洛他定氘标记代谢物的制备方法

说明书

本发明公开了一种奥洛他定氘标记代谢物的制备方法，本发明以(Z)‑2‑(11‑(3‑羟丙基)‑6,11‑二氢二苯并[b，e]奥克西平‑2‑基)乙酸甲酯为原料，通过五步反应，合成得到奥洛他定氘标记代谢物。本发明提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高。本发明制备得到的奥洛他定氘标记代谢物，可为奥洛他定质量、安全性和效能科学评价提供重要依据，为该药的进一步研究提供标准对照物。同位素标记的药物可以用来追踪药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体设计一种奥洛他定氘标记代谢物的制备方法。

技术背景

奥洛他定(Olopatadine)，是一种选择性二苯并氧杂环庚三烯-2-乙酸类组胺H1受体拮抗剂及肥大细胞稳定剂，能够抑制速激肽及其它化学递质，如组胺、花生四烯酸、血栓素、白三烯等的释放。临床用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、伴有瘙痒症状的皮肤疾病(湿疹、多形性渗出性红斑等)和哮喘。口服治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、伴有瘙痒症状的皮肤疾病(湿疹、多形性渗出性红斑等)。1％滴眼液治疗过敏性结膜炎。0.6％鼻喷剂用于缓解6岁及以上患者季节性过敏性鼻炎症状。

随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含氘标记代谢物的控制。氘标记代谢物往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制氘标记代谢物的水平，在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。

本发明提供的奥洛他定氘标记代谢物的合成方法，尚未见报道，对奥洛他定氘标记代谢物进行相关的药理学、药动学等研究，氘标记的药物可以用来追踪药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。

发明内容

发明目的：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，产率高，操作过程方便可控的新型药物分子奥洛他定氘标记代谢物的合成方法。

技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

一种奥洛他定氘标记代谢物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)取化合物Ⅱ在溴化试剂的作用下反应得到化合物Ⅲ；

(2)取化合物Ⅲ与标记的化合物Ⅳ在碱作用下于非质子性溶剂中，加热搅拌反应，反应完

处理后经柱色谱提纯后得到化合物Ⅴ；

(3)取化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，加入氯甲酸酯，反应得到化合物Ⅵ；

(4)取化合物Ⅵ溶于质子性溶剂中，反应完得到化合物Ⅶ；

(5)取化合物Ⅶ溶于有机溶剂中，在冰浴条件下，加入无机碱，进行水解反应，反应完后调酸析出的固体经干燥后得到化合物Ⅰ，即奥洛他定氘标记代谢物

本发明制备得到的奥洛他定氘标记代谢物，化学名称为(Z)-2-(11-(3-((甲基-d3)氨基)亚丙基)-6,11-二氢二苯并[b，e]奥克西平-2-基)乙酸盐酸盐，分子量为362.87，分子式为 C₂₀H₁₉D₃ClNO₃。

作为优选方案，以上所述的奥洛他定氘标记代谢物的制备方法，步骤(1)所述的溴化试剂为三溴化磷、三苯基膦/四溴化碳、氢溴酸等；