[发明专利]一种恩康唑的合成方法

说明书

本发明公开了一种恩康唑的合成方法，所述恩康唑的合成方法包括如下步骤：S1、以2‑(溴甲基)咪唑、镁和2，4‑二氯苯甲醛为原料进行格氏反应，得到2‑(2，4‑二氯苯基)‑1H‑咪唑‑1‑乙醇；S2、以所述2‑(2，4‑二氯苯基)‑1H‑咪唑‑1‑乙醇和烯丙基氯为原料，进行亲核取代反应，得到恩康唑粗品；所述恩康唑粗品经重结晶后得到恩康唑成品；本发明的合成方法操作简单、副反应少、收率较高(收率达到80％以上，纯度达到98％以上)、操作安全系数高，并且物料廉价易购，能进行大规模工业生产应用。

技术领域

本发明属于化学合成制备技术领域，具体涉及一种恩康唑的合成方法。

背景技术

恩康唑(Enilconazole,C₁₄H₁₄Cl₂N₂O)又名抑霉唑(Imazalil)，化学名为1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(2-烯丙氧基)乙基]-1H-咪唑，其是由Janssen Pharmaceutica N.V.(比利时)研制的一种咪唑类杀菌剂，对牛、马、犬的皮肤真菌感染及水果、蔬菜等植物的真菌病害都有防治功效，因其具有高效、广谱以及低毒的特点，因此，被广泛使用。恩康唑分子量为297.2，其结构式如式(Ⅰ)所示：

目前报道的恩康唑的合成方法主要有以下几种：

1)世界专利WO2000038521文献中，公开了以2,4-二氯苯乙酮为原料，依次经过溴代、胺化、还原和醚化反应路线制得恩康唑，其反应路线如式(Ⅱ)所示：

但该工艺路线较长，且用到溴素、硼氢化钠、氢化钠等试剂，危险性较高。

2)世界专利WO2021034627、WO2008130616等文献中，公开了以2,4-二氯苯甲醛为原料，将醛羰基转化为环醚、再经过两次亲核取代反应得到目标产物，其反应路线如式(Ⅲ)所示：

3)中国专利CN108191765A、CN102399192A、CN105439956A、CN111039880A等文献中，公开了以2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙酮为原料，经过还原、咪唑和烯丙基氯取代得到产品，其反应路线如式(Ⅳ)所示：

4)中国专利CN104876873A文献中，公开了以2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙-1-醇直接和咪唑及烯丙基氯取代得到恩康唑粗品。

5)中国专利CN110437154A文献中，公开了直接以2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇和烯丙基氯取代得到恩康唑粗品。

上述反应中存在反应路线较长、收率不高等问题。

有鉴于此，有必要提供一种新的恩康唑的合成工艺来解决上述技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种恩康唑的合成方法。解决现有技术中制备恩康唑的反应路线较长，收率不高等问题。

为解决现有技术中存在的上述问题，本发明是通过如下的技术方案来实现的：

一种恩康唑的合成方法，包括如下步骤：

S1、以2-(溴甲基)咪唑、镁和2，4-二氯苯甲醛为原料进行格氏反应，得到2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇；

S2、以所述2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇和烯丙基氯为原料，进行亲核取代反应，得到恩康唑粗品；所述恩康唑粗品经重结晶后得到恩康唑成品。

进一步地，步骤S1中，所述2，4-二氯苯甲醛、所述2-(溴甲基)咪唑和所述镁的摩尔比为1：(1～1.2)：(1.1～1.2)。