[发明专利]家系高通量测序数据的单亲二倍体分析方法及其系统

说明书

本发明公开了家系高通量测序数据的单亲二倍体分析方法及其系统，属于高通量测序技术领域，分析方法包括以下步骤：读取家系高通量测序结果的三个VCF文件；去除InDel突变位点，再根据剩余的每个SNP位点的突变率、测序深度、以及测序质量进行数据过滤；比对先证者与其父母的基因型重合特性，通过B等位基因的频率判断定方法来计算先证者每一个SNP位点的突变频率；通过分析方法判断SNP位点的亲代来源，将分析数据通过计算机系统以图形的方式展示每号染色体亲代来源以及是否为单亲二倍体，同时快速区分单亲二倍体为单亲同二体或单亲异二体，为临床决策提供依据提高检出率，操作方便，上手快，实用性较强。

技术领域

本发明涉及高通量测序技术数据分析领域，尤其涉及家系高通量测序数据的单亲二倍体分析方法及其系统。

背景技术

一、单亲二倍体：

人类有46条染色体，在减数分裂过程中，性状、大小相同的两条染色体会两两配对，其中一条来自父亲，一条来自母亲，配对的两条染色体称为同源染色体。单亲二倍体(uniparental disomy,UPD)是指后代某些同源染色体或染色体上的一部分片段均遗传自父母双亲的一方。其中，如来自同一个染色体的两个副本称为单亲同二体，如来自两个染色体的不同副本称为单亲异二体。UPD在新生儿中的发生率约为1/3500，其致病机制通常为UPD导致发育异常、基因印记异常表达、单基因纯合突变等。基因印记是一种表观遗传调控机制，其表现为控制某一表型的一对等位基因由于亲源不同而差异性表达,即机体只表达来自亲本一方的等位基因。当UPD出现在基因印记区域时，子代可能会遗传两个均有表达活性的等位基因，也可能遗传两个表达沉默的等位基因，从而引起基因剂量表达异常导致疾病发生。UPD所致的疾病常见于Prader-Willi综合征、Angelman综合征及Beckwith-Wiedemann综合征等疾病。

二、单核苷酸多态性与高通量测序技术变异检测原理：

人类基因组上的变异主要包括三种：单核苷酸多态性(single nucleotidepolymorphism，SNP)、小的插入缺失变异(InDel)、大的结构性变异。其中SNP 主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性，是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90％以上。SNP在人类基因组中广泛存在，平均每300个碱基对中就有1个，估计其总数可达300万个甚至更多。

高通量测序技术又称下一代测序技术(Next Generation Sequencing，NGS)，其变异检测原理为：首先对目标样本利用高通量测序技术进行测序(包括全基因组测序，全外显子组测序、临床全外显子组测序)；然后将测序结果与人类参考基因组进行比对，获得样本中SNP变异位点的信息；最后对SNP变异位点进行注释、筛选,再根据该位点在各种数据库中的记录进行致病性评估。当前在遗传病分子检测技术中，高通量测序技术具有经济、通量高、筛查范围广、检出率高等优点,较其他分子检测技术具有明显的优势，已逐渐普及到临床应用。

现有技术存在的缺陷：

首先，高通量测序检测结果并没有报告UPD分析结果，导致临床在对测序结果进行致病性解读时出现偏差。其次，如临床怀疑UPD则需做其他检测如甲基化多重连接探针扩增(MS-MLPA)，如能直接分析高通量测序检测结果则给临床诊断提供了进一步佐证。因此，临床可对家系高通量测序结果的SNP位点进行分析，在不增加患者检测成本情况下对其进行UPD的筛查，为临床决策提供依据，提高检出率。由于UPD几乎涉及所有染色体，因此对家系高通量测序结果进行UPD分析是很有必要的。

基于以上问题本发明提出家系高通量测序数据的单亲二倍体分析方法及其系统。

发明内容

本发明的目的是提供家系高通量测序数据的单亲二倍体分析方法及其系统，解决了背景技术中所提高通量测序检测结果并没有报告UPD分析结果，导致临床在对测序结果进行致病性解读时出现偏差的问题。

本发明的技术方案是这样实现的：