[发明专利]一种ARV-471的制备方法

说明书

本发明涉及一种ARV‑471的制备方法。所述方法将顺式化合物6与手性酸制备成手性酸盐后通过简单的结晶手段提纯得到单一构型的产物。所述方法环境友好、操作简便、高效、反应条件温和、操作容易控制、安全可靠、成本低、经济效益好。同时本发明的制备方法反应收率高，所获得的产物纯度高，适宜工业化生产。。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种手性抗肿瘤药物ARV-471的制备方法。

背景技术

目前临床使用的大部分小分子药物其治疗策略都是靶向性，并利用“占据驱动”作用模式抑制靶蛋白的功能，而发挥治疗疾病的作用，但由于受体突变等原因靶向药物易产生耐药性。不同于传统的小分子抑制剂和拮抗剂，蛋白降解技术药物由于其能够直接诱导靶蛋白的降解，因而具有更好临床效果如可以初步解决耐药性问题，蛋白降解药物近年来发展迅速。其优点是：(1)作用范围更广、活性更高、可靶向“不可成药”靶点；(2)提高选择性、活性和安全性；(3)克服药物的耐药性。

Arvinas公司所开发的ARV-471是新型雌激素受体（ER）降解剂类抗乳腺癌药物，目前正在进行II期剂量扩展临床试验，用于治疗雌激素受体（ER）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（ER+/HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌患者。在临床研究中发现，ARV-471可诱导多个ER⁺BC细胞株中的ER大幅度降解，表现出令人鼓舞的临床疗效和耐受性特征。ARV-471和Palbociclib联合给药对于ER⁺型乳腺癌可达到临床部分清除效果，获得重大进展。

ARV-471目前处于期临床。2021年上半年辉瑞公司同Arvinas公司达成了20.5亿美元的ARV-471开发协议，其中预付款为6.5亿美元。

专利CN201780085150.9中公开了一种基于手性柱分离的制备化合物ARV-471的方法：1）化合物1在Pd/C作用下经加压催化氢化（50psi）,得化合物2；2）化合物2通过手性制备柱分离制备，得到手性化合物8；3）化合物8通过一系列反应得到化合物11；4)化合物11先进行还原胺化，后经过反相制备柱纯化，得到甲磺酸盐化的化合物12；5）最后化合物12再进行中和得到，得到终产物ARV-471。

现有ARV-471的制备工艺存在欠缺，如上述第二步中涉及使用手性制备柱拆分，第六步中涉及使用制备型反相HPLC纯化工艺，这些导致制备工艺复杂、产能小、成本高、经济性差、效率低，不利于工业化生产。

因此，对现有的ARV-471的制备工艺进行改进，具有重要的实际价值。

发明内容

发明要解决的问题

为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种操作简便、经济性好、适宜工业化生产的ARV-471的制备方法。

用于解决问题的方案

本发明提供一种ARV-471的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

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步骤S6：化合物6与手性酸成盐得到化合物7，其中化合物6为顺式结构；

步骤S7：化合物7脱除手性酸得到ARV-471。