[发明专利]五味子内酯B在制备α-葡萄糖苷酶和/或β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及一种五味子内酯B在制备α‑葡萄糖苷酶和/或β‑葡萄糖醛酸苷酶抑制剂中的应用。本发明所述五味子内酯B对α‑葡萄糖苷酶和大肠杆菌β‑葡萄糖醛酸苷酶均具有明显的抑制作用，IC₅₀值分别为29.49±0.70和14.70±0.10μM，在糖尿病，以及由糖尿病并发症治疗药物引起的药源性腹泻治疗药物研发方面具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种从球蕊五味子中分离制备得到三萜类化合物在制备α-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖醛酸苷酶双重抑制剂中的应用，该应用有助于研发兼具降血糖作用和降低糖尿病并发症治疗药物肠道不良反应作用的双功能药物。

背景技术

糖尿病是一种以高血糖为主要特征的代谢性疾病，其中2型糖尿病(type 2diabetes mellitus，T2DM)约占90％。长期的高血糖会引发诸如心血管疾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变等并发症，严重威胁人类健康。此外，有研究表明，持续高血糖和胰岛素抵抗还会增加罹患癌症(如结直肠癌)的风险。一项回顾性研究表明，在结直肠癌患者中2型糖尿病的患病率为8.04％，而meta分析则显示结直肠癌并发2型糖尿病患者的全因死亡风险较单纯的结直肠癌患者高17％。针对2型糖尿病与其他疾病并发的情况，需同时给予降糖药和并发症治疗药物。而许多并发症治疗药物会引发药源性疾病。例如，伊立替康(CPT-11)——常用的治疗结肠癌的药物，当它进入人体后，会在肝脏中被代谢成无活性的SN-38葡萄糖醛酸苷(SN-38G)，随后SN-38G经胆管排泄进入肠道，被肠道菌β-葡萄糖醛酸苷酶水解成SN-38，当SN-38在肠道中积累后会引起严重的迟发性腹泻和肠道损伤，严重影响化疗进程。此外，许多服用酮洛芬、双氯芬酸和吲哚美辛等含羧酸的非甾体类抗炎药也会引起类似的肠道毒性，从而引起严重的药源性腹泻。

国内外大量研究已证实，利用抗生素清除能产生β-葡萄糖醛酸苷酶的肠道菌或使用高效的β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂可在一定程度上减缓伊立替康等化学药物导致的腹泻等胃肠不良反应。然而，抗生素的过量使用会导致患者的胃肠体系肠道菌群严重紊乱，且对肝肾等脏器造成致命损伤。因此，针对肠道菌β-葡萄糖醛酸苷酶这一靶点，开发安全有效、且兼具降血糖作用和降低糖尿病并发症治疗药物肠道不良反应作用的双功能药物，具有重要的临床应用前景。

五味子内酯B(schisanlactone B)为三萜类化合物，白色粉末，分子式为C₃₀H₄₂O₄，分子量为466，该化合物易溶于氯仿、甲醇、乙醇，可从天然植物球蕊五味子(Schisandrasphaerandra)中提取获得，化学结构式如式(I)所示：