[发明专利]一类雷公藤甲素前药、其制备方法及其医药用途

权利要求书

1.一类雷公藤甲素前药或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，其特征在于，所述化合物的化学结构式如式(I)所示：

其中：

n1是1～6；

n2是1～6；

n3是0或1；

X为碳、氮或氧原子；

HA选自盐酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。

2.根据权利要求1所述的一类雷公藤甲素前药或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，其特征在于，

所述的雷公藤甲素前药选自下列化合物：

3.如权利要求1和2所述的一类雷公藤甲素前药或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物的制备方法，其特征在于，其具体制备步骤如下：

第一步：雷公藤甲素在DMAP的作用下与酰氯反应生成中间体II：

将雷公藤甲素和DMAP溶于无水二氯甲烷中，在-10～5℃的低温条件下加入酰氯，后将其置于0～30℃的温度下反应6～12小时；再将得到的反应液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗，无水硫酸钠干燥；抽滤，浓缩滤液，柱层析纯化得到中间体II；

第二步：中间体II在碘化钠和碳酸钾的作用下与羧酸化合物反应生成化合物III：

将纯化得到的中间体II溶于无水DMF中，后加入碘化钠和羧酸，进行反应0.5～1小时后加入碳酸钾，再将其加热至40～70℃反应3～12小时得反应液；后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，干燥，抽滤，浓缩滤液，柱层析纯化得到化合物III；

第三步：化合物III与酸成盐得到目标化合物I：

将纯化得到的化合物III溶于乙酸乙酯中，加入无机酸或有机酸，于0～30℃的温度下反应6～12小时，抽滤，干燥；最终得到目标化合物I。

4.一种药物组合物，包括如权利要求1中所述的一类雷公藤甲素前药或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物。

5.一种如权利要求4所述的药物组合物在制备用于预防/治疗恶性肿瘤、炎症性疾病、免疫性疾病及病毒感染性疾病的药物。

6.根据权利要求5中所述的恶性肿瘤，其特征在于，所述恶性肿瘤包括急性髓细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、胆管癌、胃癌、前列腺癌、肾癌、食管癌、胶质母细胞瘤及成神经细胞瘤。

7.根据权利要求5中所述的免疫性疾病和炎症性疾病，其特征在于，所述免疫性疾病和炎症性疾病包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、银屑病、特发性皮炎、炎症性肠病、哮喘、肺纤维化、肾炎、肾病综合征、免疫排斥反应及LPS诱导、CAR-T疗法、细菌感染、病毒感染引起的细胞因子释放综合征。

8.一种如权利要求4所述的药物组合物与FLT3抑制剂联合用于治疗急性髓细胞白血病的用途。