[发明专利]一类雷公藤甲素前药、其制备方法及其医药用途

说明书

本发明公开了一类雷公藤甲素前药、其制备方法及其医药用途。属于药物化学领域；制备步骤：1、雷公藤甲素在DMAP的作用下与酰氯反应生成中间体II；2、中间体II在碘化钠和碳酸钾的作用下与羧酸化合物反应生成化合物III；3、化合物III与酸成盐得到目标化合物I。本发明具有更好的水溶性和药代动力学性质，相比Minnelide，具有更快的体内血液环境下的转化速度，更高效的合成方法，对恶性肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病等具有较好的治疗作用；另外；由于其水溶性好，不仅口服有效，还可以制成注射剂使用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一类雷公藤甲素水溶性前药或其药学上可接受的盐，以及含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法以及医药用途。

背景技术

雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook.f.)为卫矛科(Celastraceae)雷公藤属植物，具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒等功效，是临床治疗自身免疫性疾病的首选中药。目前已经有多种雷公藤提取物药物如雷公藤多苷片、雷公藤片(999)、雷公藤双层片、雷公藤总萜片等上市应用于类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、肾炎及肾病综合征等多种免疫性和炎症性疾病的治疗。雷公藤提取物的主要活性成分有二萜类、三萜类和生物碱类，其中二萜类的雷公藤甲素是雷公藤的主要活性成分之一，同时也是雷公藤多苷片、雷公藤片等制剂的主要有效成分。

作为雷公藤的高活性成分之一，雷公藤甲素具有较强的免疫抑制、抗炎、抗肿瘤等多种药理作用【J Am Chem Soc,1972,94(20):7194-7195；Drugs R D,2003,4(1):1-18；Trends Pharmacol Sci,2019,40(5):327-341】。自1969年以来，中药雷公藤一直被广泛用于治疗类风湿性关节炎，美国风湿病学会一项双盲临床研究同样显示雷公藤可以明显改善类风湿性关节炎症状，有效率达到58％【J Rheumatol 2003，30(3)：465-467】。对于其他自身免疫性以及炎症性疾病，如系统性红斑狼疮、银屑病、强直性脊柱炎、哮喘、肾炎、溃疡性结肠炎、肺纤维化等，雷公藤均表现出令人满意的效果【Chin J Mod Appl Pharm，1999,16(2)：10-13； Br J Clin Pharmacol 2012Sep；74(3):424-36；Rheum Dis Clin North Am2000；Am J Pathol 2001； 158(3):997-1004；26(1):29-50】。鉴于雷公藤的免疫抑制作用，许多学者研究发现雷公藤甲素在心脏、肾脏、肝脏或骨髓移植后，可有效阻止移植器官引起的排斥反应，显著延长动物的存活期【Transplantation 2000；70(3):447-55；TransplantProc 1999；31(7):2719-23】。在癌症领域，雷公藤甲素通过共价结合并抑制TFHII转录复合体中XPB活性从而调控细胞的整体转录水平，使雷公藤甲素具有广谱的抗肿瘤活性【AngewChem Int Ed Engl,2015,54(6): 1859-1863；Mol Cancer Ther,2003,2:65–72】。此外，雷公藤甲素在体外表现出有效的抗HIV 作用【J Nat Prod 2000；63(3):357-61】，并且多项临床实现正在进行【NCT03403569； NCT01817283；NCT02002286】。然而，由于其二萜内酯类的结构水溶性较差，限制了其临床应用。因此，可以通过引入水溶性基团，设计合成雷公藤甲素的水溶性前药，在不影响其药效的情况下，提高其水溶性、改善其成药性。