[发明专利]拉考沙胺晶型的制备方法

说明书

本发明公开了一种拉考沙胺晶型的制备方法，该拉考沙胺晶型的制备方法包括如下步骤：将拉考沙胺粗品在乙酸乙酯中加热回流溶解后，降温至10‑40℃析晶，即得拉考沙胺晶型Ⅰ或拉考沙胺晶型Ⅱ；所述降温的速度为3‑15℃/h；所述析晶的时间为4‑20h。发明人经研究发现，通过采用单一的溶剂乙酸乙酯，结合限定特定的降温速率、析晶温度及析晶时间，可以得到单一的晶型Ⅰ或单一的晶型Ⅱ，能够满足不同条件下不同拉考沙胺晶型的用药需求，而且整个制备过程只采用毒性较低乙酸乙酯，不会影响拉考沙胺用药的安全性。此外，该方法操作简单，重现性好，易于工业化。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种拉考沙胺晶型的制备方法。

背景技术

拉考沙胺(Lacosamide)也称为拉科酰胺，是一种抗惊厥药，已在多个国家批准上市，用于治疗癫痫部分性发作。与其他的抗癫痫药物相比，拉考沙胺具有调节钠离子通道的活性，钠离子通道在调节神经系统活性、促进神经细胞之间传导具有非常重要的功能，通过降低钠离子通道的过度活跃可控制神经细胞的活性治疗癫痫。

拉考沙胺有三种晶型：晶型I、晶型II和晶型Ⅲ。其中，晶型I为热力学稳定晶型，但是溶解度和生物利用度较低；晶型II为亚稳定晶型，具有较高的溶解度和生物利用度，但对湿热不稳定；晶型Ⅲ不仅不稳定，而且溶解度和生物利用度较低，因此，与晶型Ⅲ相比，晶型I和晶型II的应用更为普遍。

晶型I与原研的晶型一致，但是目前并无相关文献报道晶型I的制备方法。晶型II大多是通过将拉考沙胺粗品溶于乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，然后滴加低于5℃的反溶剂乙酸乙酯，经保温析晶后降温至5℃以下并在该温度下抽滤，制得晶型II。该方法的析晶过程采用的乙醇如果不能完全去除，会严重影响拉考沙胺用药的安全性，而且析晶后的整个操作需要在低温下进行，比较繁琐。

因此，开发一种新的简单安全地制备拉考沙胺原料晶型Ⅱ及晶型I的方法对于拉考沙胺原料药及其制剂的质量以及用药安全性具有重要意义。

发明内容

鉴于此，本发明提供一种拉考沙胺晶型的制备方法，该方法不仅所用的溶剂毒性较低，不会影响拉考沙胺用药的安全性，而且可以得到单一的晶型Ⅰ或单一的晶型Ⅱ；此外，该方法操作简单，重现性好，易于工业化。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：

一种拉考沙胺晶型的制备方法，包括如下步骤：将拉考沙胺粗品在乙酸乙酯中加热回流溶解后，降温至10-40℃析晶，即得拉考沙胺晶型Ⅰ或拉考沙胺晶型Ⅱ；

所述降温的速度为3-15℃/h；

所述析晶的时间为4-20h。

发明人经研究发现，通过采用单一的溶剂乙酸乙酯，结合限定特定的析晶温度、降温速率及析晶时间，各参数步骤之间相互配合，可以得到单一的晶型Ⅰ或单一的晶型Ⅱ，能够满足不同条件下不同拉考沙胺晶型的用药需求，而且整个制备过程只采用毒性较低乙酸乙酯，不会影响拉考沙胺用药的安全性。此外，该方法操作简单，重现性好，易于工业化。

可选地，当所述降温的速度为3-5℃/h，所述析晶的温度为20-40℃，且所述析晶的时间为15-20h时，得拉考沙胺晶型Ⅰ。

优选地，所述析晶的温度为25-35℃。

优选地，所述析晶的时间为16h。

可选地，当所述降温的速度为10-15℃/h，且所述析晶的温度为10-20℃，所述析晶的时间为4-10h时，得拉考沙胺晶型Ⅱ。

发明人经深入研究发现，通过进一步控制不同的降温速率、不同的析晶温度，结合析晶时间，可以稳定地得到单一的晶型Ⅰ或者单一的晶型Ⅱ，而且重现性好，易于工业化生产。此外，通过进一步控制析晶时间，可以提高晶型的单一性，防止析晶时间太短或过长，导致析晶不彻底或者得不到目标晶型。