[发明专利]二酮哌嗪类天然产物及衍生物的应用、制备与所得衍生物

说明书

二酮哌嗪类天然产物及衍生物的应用、制备与所得衍生物。本发明公开了二酮哌嗪类海洋天然产物Pretrichodermamide B及其衍生物在获得体内外抗肿瘤药物、通过结合STAT3阻断JAK/STAT3信号通路的药物上的应用，同时提供了其衍生物的制备方法，所述衍生物具有式(I)所示的结构式。本发明开拓了天然产物Pretrichodermamide B的化学空间及用途，为抗肿瘤药物先导物提供了新的选择，

技术领域

本发明涉及海洋天然产物的衍生物的技术领域。

背景技术

天然产物Pretrichodermamide B(DC1149B)于1990年由日本科学家首次从木霉中分离发现，其具有抗菌和抗肿瘤活性，能抑制结肠癌细胞增殖。

Pretrichodermamide B的天然含量较低，分离提取所获得毫克级产品只能进行活性初步筛选，不能满足后续机制及体内药效研究，制约了它的应用和开发。在无法提高产率获得足够的天然产物进行后延研究以外，现有技术中也缺乏对其进行深层次的体内活性评价及作用机制研究方法，因此对该天然产物的同系列衍生物的开发与应用也较为匮乏。

发明内容

本发明的目的在于提供二酮哌嗪类海洋天然产物Pretrichodermamide B及其衍生物的新的应用方法，并提供所述衍生物及其制备方法，所得衍生物与Pretrichodermamide B均可阻断JAK/STAT3信号通路，具有抗肿瘤药效。

本发明首先公开了如下的技术方案：

一种化合物，其为具有以下结构式的二酮哌嗪类海洋天然产物衍生物或其药用盐、可水解酯、水合物或异构体：

其中：

R¹、R²分别选自H，C₁-C₁₂的链式烷基或环烷基或其被OH、卤素、烯烃、炔烃、芳香环、杂环中任一种取代的取代烷基，R⁶-C＝O，氨基保护基中的任一种，其中，R⁶选自H，C₁-C₁₂链式烷基或环烷基或其被OH、卤素、烯烃、炔烃、芳香环、杂环中任一种取代的取代烷基中的任一种，氨基保护基选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、取代或未取代苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧或乙氧或叔丁氧或异丁氧或三氯乙氧羰基或芴基甲氧羰基、取代或未取代苄氧羰基、烷基酰氧甲基、取代或未取代苄基、三苯甲基、四氢呋喃基、5-甲基-2-氧代-1,3-氧杂环戊-4-烯甲基、α-氨基烷基酰基中的任一种；

R³选自-OH或C＝O；

R⁴、R⁵共同构成双键或环氧，或分别选自H、OH、R₇R₈N-中任一种，其中，R₇、R₈分别选自H，C₁-C₁₂链式烷基或环烷基或其被OH、卤素、烯烃、炔烃、芳香环、杂环中任一种取代的取代烷基中的任一种。

根据本发明的一些优选实施方式，所述的化合物为具有以下结构式中任一种的二酮哌嗪类海洋天然产物衍生物或其药用盐、可水解酯、水合物或异构体：

本发明进一步提供了上述化合物的一种制备方法，其包括：

以Pretrichodermamide B和式(II)所示的化合物中的任一种或其盐在有机溶剂和/或碱的存在下、于0～200℃进行缩合反应，得到式(I)所示的化合物，