[发明专利]一种C3-烷基化吲哚的制备方法

说明书

本发明公开了一种C3‑烷基化吲哚的制备方法，使用单质碘为催化剂，以硅烷为还原剂，以羰基化合物为烷基化试剂，温和条件下制备了C3‑烷基化吲哚。本发明公开的方法无需使用有毒有害的金属试剂，反应条件温和，催化剂廉价而且用量少，后处理方便，有利于在药物分子合成的应用。反应步骤少，无需配体，仅需一步反应就能得到目标产物，符合绿色化学的要求和方向。

技术领域

本发明涉及一种C3-烷基化吲哚的简单制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

吲哚是有机合成和天然产物中最重要的杂环化合物之一。同时，吲哚是目前药物中最常用的氮杂环化合物之一。吲哚广泛应用于染料工业、材料科学、香料和农业等领域。其中C3-烷基化吲哚因其多种生物活性在药物中获得广泛的应用，包括拮抗剂、抗炎、抗心律失常、抗生素、抗真菌和抗病毒，并且它们也已被临床评估用于治疗癌症。Reaxys 搜索显示超过 40 种已获批准的药物带有3-烷基取代的吲哚骨架。因此，开发构建 3-烷基取代吲哚的可靠且通用的方法具有很大的意义。Friedel-Crafts 反应是获得 C3-烷基化吲哚的经典方法，并在药物合成中得到了广泛应用。然而，它存在底物范围狭窄（通常仅限于活化的有机卤化物）、使用有毒有机卤化物和路易斯酸、产生大量无机盐、过度烷基化和区域选择性差等问题。化学家发展了一系列构建C3-烷基化吲哚的方法，例如：(1) 2021年，Tang课题组以三(五氟苯基)硼烷作为催化剂，以β-羟基酮作为烷基化试剂成功构建了C3-烷基化吲哚，该方法需要使用昂贵的催化剂，且底物范围比较局限（参见： Adv. Synth. Catal.,2021,  363, 2386–2391）；(2) 2018年，Rudi Fasan课题组以重氮乙酸乙酯作为烷基化试剂在肌红蛋白的催化下实现了吲哚的烷基化，该方法需要使用易爆的重氮化合物且底物范围非常局限（参见： Angew. Chem., Int. Ed., 2018,  57, 9911–9915）；(3) 2011年，Joseph课题组在铑催化下以重氮化合物作为烷基化试剂实现了吲哚的烷基化，该方法需要采用易爆的重氮化合物，而且需要使用昂贵的催化剂（参见： J. Am. Chem. Soc., 2011,  133,1650–1653）；（4）2018年，Renaud课题组以伯醇作为烷基化试剂在铁催化剂存在条件下于110℃的高温下实现了吲哚烷基化，该体系新颖，但是需要昂贵复杂的配体结构，很难在工业上有所应用；（5）2016年，Tsuchimoto课题组以醛或者酮作为烷基化试剂在In(NTf)₃催化下实现了吲哚的烷基化，该方法条件温和，但是使用的催化剂较为昂贵，且不适用于复杂分子。

综上所述，目前报道的这些构建C3-烷基化吲哚的方法仍然存在一些缺点，例如使用昂贵或有毒的催化剂，反应条件苛刻，底物范围窄。因此，发展一种原料来源丰富、底物范围广、绿色、温和的构建C3-烷基化吲哚的方法显得尤为重要。特别需要指出的是，考虑到该骨架在药物中的广泛用途，新发展的方法必须排除金属的使用，另外，要适合用于复杂分子的后期修饰。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备C3-烷基化吲哚的方法，该方法具有原料来源丰富、反应底物普适性广，操作简便，反应条件温和等优点。尤其值得一提的是，该方法无需使用金属催化剂，适用于复杂药物分子的后期修饰，具有很高的实用价值。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：

一种C3-烷基化吲哚的简单制备方法，以羰基化合物、吲哚化合物为反应底物，在硅烷、碘存在下，反应得到C3-烷基化吲哚，优选在有机溶剂中反应得到C3-烷基化吲哚。

本发明得到的产物为C3-烷基化吲哚，其化学结构式为：