[发明专利]一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法、苯磺酸氨氯地平中杂质的检测方法

说明书

本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法、苯磺酸氨氯地平的质量分析方法，属于医药化学技术领域。本发明采用惰性气体保护的方法对苯磺酸氨氯地平进行降解，能够最大程度地降解氨氯地平热，同时采用柱色谱分离和纯化五个降解产物，能够得到高纯度的单一杂质化合物(五种降解产物的纯度均≥98％)，以便用于苯磺酸氨氯地平的质量研究，对于苯磺酸氨氯地平的临床用药安全提供重要的指导意义。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法、苯磺酸氨氯地平中杂质的检测方法。

背景技术

苯磺酸氨氯地平(Amlodipine Besylate)为美国辉瑞公司于20世纪90年代开发的第三代1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂，商品名为络活喜(Norvasc)，化学名为：2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-3-乙氧甲酰基-5-甲氧甲酰基-6-甲基-1,4-二氢吡啶苯磺酸盐，结构式如式1所示：

苯磺酸氨氯地平主要用于治疗心血管类疾病如心绞痛、高血压和充血性心肌停博的长期钙通道阻滞剂，是美国FDA心肾顾问委员会一致推荐的用于治疗高血压的药物。

现有技术(A.SivaLakshmiDevi,Y.SrinivasaRao,M.Satish,G.Jyothi,K.BabuRaoandT.Omdutt1.Structureelucidationofthermaldegradationproductsofamlodipine.MagneticResonanceInChemistry,2007,45,688-691.)报道了氨氯地平在热降解过程中产生的三个环化杂质，杂质的结构如式2～4所示：

然而，该方法得到的杂质纯度低(85～90％)，不利于苯磺酸氨氯地平的质量研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法、苯磺酸氨氯地平中杂质的检测方法，能够得到高纯度的单一杂质化合物，以便用于苯磺酸氨氯地平的质量研究。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种苯磺酸氨氯地平降解杂质的制备方法，包括以下步骤：

在氮气氛围中，将苯磺酸氨氯地平进行热降解，得到降解产物；

将所述降解产物进行柱色谱分离，得到不同降解杂质的粗品；

将所述不同降解杂质的粗品分别进行纯化，得到苯磺酸氨氯地平降解杂质；

所述苯磺酸氨氯地平降解杂质具有式I～V所示结构：

优选的，所述热降解的温度为80～180℃，时间为0.5～48h。

优选的，所述柱色谱分离所用流动相包括：第一流动相：0.02mol/L乙酸铵水溶液；第二流动相：甲醇；所述柱色谱分离的洗脱方式为梯度洗脱，所述梯度洗脱的程序为：0min，第一流动相65％，第二流动相35％；12min，第一流动相65％，第二流动相35％；30min，第一流动相55％，第二流动相45％；40min，第一流动相55％，第二流动相45％；41min，第一流动相65％，第二流动相35％；60min，第一流动相65％，第二流动相35％。

优选的，所述柱色谱分离的条件包括：流速：35mL/min；进样量：2mL；柱温：室温；波长：237nm；色谱柱C1830mm×250mm，5μm。