[发明专利]泊沙康唑中间体的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法。在溶剂A中，间二氟苯、3‑羟甲基‑4‑丁内酯和催化剂经过酰基化反应得到化合物IV；在溶剂B中，化合物IV、羰基亚甲基化试剂和助剂反应得到泊沙康唑中间体2‑[2‑(2,4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1,3‑丙二醇。本发明以间二氟苯为起始原料，价廉易得；反应条件易于控制，操作安全简便，过程绿色环保，成本低，易于实现工业化。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种泊沙康唑中间体的制备方法。

背景技术

泊沙康唑(Posaconazole，商品名：Noxafil)，是一类前景广阔的广谱三唑类抗真菌药物，在体外和体内均表现出良好的抗真菌活性，尤其针对一些耐药的菌株。本药物可用于各种复杂罕见真菌感染性疾病的治疗，活性强、起效快，临床上也可作为顽固性侵袭性真菌感染的补救治疗。本品具有比较理想的安全性和耐受性，肝肾毒性小，适用于长期治疗的患者。

2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇(I)作为合成泊沙康唑的关键中间体，对泊沙康唑原料药的开发具有重要意义，成本低廉的制备工艺可大幅提高泊沙康唑原料药的市场竞争力。

2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇(I)的结构式如下：

专利EP2789610和WO2011144653公开了由间二氟苯合成该中间体的方法，合成路线如下所示：

该路线使用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，并采用格氏反应，反应条件要求苛刻、难于操作、生产成本高，不易实现工业化生产；另外，该路线用到的氯乙酰氯，刺激性强，污染较大。

中国专利CN105732311A公开一种合成2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的方法，以间二氟苯和1,2,3-三氯丙烷为原料，在三氯化铝催化下经烷基化、消除反应、亲核反应、还原得到产品，反应路线如下：

该路线使用1,2,3-三氯丙烷作为烷基化试剂，选择性差，使用叔丁醇钠消除氯化氢，条件苛刻、成本较高。

目前，亟需提供一种原料成本低、收率高、简便易行的泊沙康唑中间体的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种泊沙康唑中间体的制备方法，原料价廉易得，工艺过程简便，不需要过于苛刻的反应条件，成本低，反应过程简洁高效。

本发明所述的泊沙康唑中间体的制备方法，包括如下步骤：

(1)在溶剂A中，间二氟苯、3-羟甲基-4-丁内酯和催化剂经过酰基化反应得到化合物IV；

(2)在溶剂B中，化合物IV、羰基亚甲基化试剂和助剂反应得到泊沙康唑中间体2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇。

步骤(1)中所述的溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷、硝基苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷或甲苯中的一种或几种。

步骤(1)中所述的溶剂A与间二氟苯的质量比为0-15:1，优选为3-15:1。

步骤(1)中所述的催化剂为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四氯化钛、硫酸、醋酸、磷酸或三氟乙酸中的一种。

步骤(1)中所述的催化剂与间二氟苯的摩尔比为0.9-2.0:1。

步骤(1)中所述的3-羟甲基-4-丁内酯与间二氟苯的摩尔比为1.0-2.0:1。

步骤(1)中所述的酰基化反应温度为40-120℃，酰基化反应时间为8-14h。