[发明专利]盐酸沙格雷酯中间体2-(3-二甲氨基-2-羟基)丙氧基苯甲醛的合成方法

说明书

本发明属于药物有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸沙格雷酯中间体2‑(3‑二甲氨基‑2‑羟基)丙氧基苯甲醛的合成方法：以水杨醛作为原料，在缚酸剂存在下，先与环氧氯丙烷经醚化反应生成中间体2‑(环氧乙烷‑2‑甲氧基)苯甲醛，再与二甲胺经胺化反应生成2‑(3‑二甲氨基‑2‑羟基)丙氧基苯甲醛；所述环氧氯丙烷同时作反应溶剂；所述醚化反应和胺化反应没有额外添加反应溶剂。本发明经两步反应由水杨醛制得2‑(3‑二甲氨基‑2‑羟基)丙氧基苯甲醛，没有额外添加反应溶剂，减少反应溶剂成本的同时避免反应溶剂直排对环境造成的污染或反应溶剂回收增加的能耗投入。

本申请是申请日为2019年03月18日、申请号为201910212040.5、发明名称为《盐酸沙格雷酯中间体2-(3-二甲氨基-2-羟基)丙氧基苯甲醛的合成方法》的分案申请。

技术领域

本发明属于药物有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸沙格雷酯中间体2-(3-二甲氨基-2-羟基)丙氧基苯甲醛的合成方法。

背景技术

盐酸沙格雷酯，化学名为丁二酸单[2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯盐酸盐，是日本田边三菱制药公司研发的5-HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，临床用于慢性血栓闭塞症。

目前，合成盐酸沙格雷酯的路线很多，包含下述合成路线：

该路线先利用邻苄氧基苯甲基亚磷酸二乙酯2与间甲氧基苯甲醛3反应生成烯烃中间物，再用钯碳催化剂加氢还原，并脱保护基得到中间体4,4与环氧氯丙环醚化，再和二甲氨水溶液开环得到中间体5，最后丁二酸二乙酯与中间体5酯化，盐酸成盐得到目标产物盐酸沙格雷酯1。

该技术中，使用中间体3，价格昂贵；且制造过程繁琐，污染极大。烯烃中间体在加氢还原脱苄氧保护基时，对烯烃中间体的纯度要求极高，微量的磷残留就极易使钯碳催化剂中毒。为了降低成本，循环套用钯碳催化剂，需要控制烯烃中间体中磷残量，过程繁琐且增加成本。整个技术来看，路线较长，过程复杂且难以控制，成本较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种操作简单、低成本和保证钯碳催化剂循环套用的盐酸沙格雷酯中间体2-(3-二甲氨基-2-羟基)丙氧基苯甲醛的合成方法。

本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

盐酸沙格雷酯中间体2-(3-二甲氨基-2-羟基)丙氧基苯甲醛的合成方法，以水杨醛作为原料，在缚酸剂存在下，先与环氧氯丙烷经醚化反应生成中间体2-(环氧乙烷-2-甲氧基)苯甲醛，再与二甲胺经胺化反应生成2-(3-二甲氨基-2-羟基)丙氧基苯甲醛；所述环氧氯丙烷同时作反应溶剂；所述醚化反应和胺化反应没有额外添加反应溶剂，

优选的，所述缚酸剂选自有机碱、无机碱或有机酸的钠盐中的一种。

优选的，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶中的一种。

优选的，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。

优选的，所述有机酸的钠盐选自甲酸钠、乙酸钠、特务酸钠、苯甲酸钠中的一种。

优选的，所述二甲胺为30％二甲胺水溶液。

本发明还提供了一种盐酸沙格雷酯的制备方法，包括以下步骤：将2-(3-二甲氨基-2-羟基)丙氧基苯甲醛和间甲氧基苯甲基亚磷酸二乙酯混合进行反应，得到盐酸沙格雷酯。

优选的，所述盐酸沙格雷酯的制备方法包括以下步骤：将间甲氧基苯甲基亚磷酸二乙酯6和2-(3-二甲氨基-2-羟基)丙氧基苯甲醛7混合进行反应，得到中间体8；将中间体8进行烯烃氧化还原反应，得到中间体5；将中间体5和丁二酸酐进行酯化反应，然后和盐酸成盐，得到盐酸沙格雷酯，