[发明专利]一种可控IL-4缓释聚乳酸多孔微球载体材料及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种可控IL‑4缓释聚乳酸多孔微球载体材料及其制备方法和应用。本发明通过微流控技术构建PLLA多孔微球，然后在微球表面引入氨基，在负载IL‑4的脂质体表面引入活性酯，通过共价酰胺键接枝，成功构建IL‑4/Ls/PLLA微球。本发明针对现有技术缺陷，以含脂质体的聚乳酸材料为IL‑4的释放载体，仅使用化学键接枝，使材料具有主动调控免疫反应的活性，进而实现材料结构与活性组分协同促成骨功效的生物支架；设计方法简单易行，需要的设备简单。可获得平均孔径约为11.4±5.0μm，粒径为369.0±64.4μm，IL‑4缓释浓度和长效性满足临床使用，因此具有很强的产业化前景。

技术领域

本发明涉及一种可控IL-4缓释聚乳酸多孔微球载体材料及其制备方法和应用，属于医用材料技术领域。

背景技术

种植体周围炎征是导致种植体松动失败的主要原因，发病率在28-56％。种植体周围炎治疗的最终目标是终止炎症的进展和使暴露的植体表面再次发生骨结合。目前，常用的手术方式是骨移植术或引导骨再生技术(GBR技术)，这两种术式能有效地填补骨缺损，增加种植体周围新生骨量和再次骨结合率，从而阻止种植体周围炎对骨组织的继续损害使种植体的稳固性得到提高。然而，GBR技术需要用到大量的骨粉和骨膜，有研究认为，单纯使用骨粉治疗种植体周围炎时，种植体周围骨整合效果欠佳，并且骨粉骨膜的市场价格昂贵，因此，研发新型支架材料并结合自身机体促进骨组织再生对临床种植体周围炎导致的骨缺损具有重要意义。

骨组织工程技术是骨缺损治疗的最有效方式，它提供了一种供细胞黏附和保持其功能的支架。然而，当支架植入体内时，支架、细胞与宿主间的免疫排斥极大阻碍了临床应用转化。当材料植入体内时，其“表面的特异结构”及其”释放的活性组分”分别为激活生物学响应和成骨提供了相关的物理和化学信号，进而引发一系列的特异性生物学响应。作为骨替代品的生物材料一直被认为是可以触发宿主免疫反应的异物。传统的设计原则一直旨在通过制造惰性生物材料来最大限度地减少免疫反应。然而，随着骨免疫学及骨免疫微环境的提出，越来越多的研究证实了免疫反应在骨再生作用中的重要地位。它激发了生物材料从“免疫逃避”到“重新编程”的转变。骨免疫调节策略旨在使生物材料能够调节局部免疫环境，使其免于促炎，从而有利于愈合和再生。因此，材料自身物理结构及具有主动调节免疫的分子分别为激活巨噬细胞重编程和成骨提供了“物理信号”和“分子信号”。通过将“物理信号”与“分子信号”结合，有望设计并制备出具有主动调控免疫反应，进而实现材料结构与活性组分协同促成骨功效的生物支架。

因此，基于生物支架联合主动免疫调节功能是材料发展的新方向。巨噬细胞对骨愈合有实质性和长期性的贡献，是免疫调节骨再生的重要治疗靶标。不同功能的巨噬细胞对成骨作用有不同的影响。较早出现的巨噬细胞为促炎型的M1巨噬细胞，可以分泌炎性细胞因子进而抑制骨形成。而在较晚时间出现的巨噬细胞主要为抗炎型的M2巨噬细胞，通过分泌成骨细胞因子促进血管生成和诱导骨形成。巨噬细胞可以实现细胞由促炎型到抗炎型功能表型的转变。巨噬细胞在M1和M2之间转化，使其变得高度敏感并适应其环境。但目前研究中发挥作用的因子不能长期有效的释放，生物利用度差，持续作用时间短，阻碍了M2型巨噬细胞的应用。因此，构建可维持长期稳定释放巨噬细胞M2诱导因子的载体是首要解决的问题。