[发明专利]一种普瑞巴林杂质的制备方法

权利要求书

1.一种合成PRG-5E化合物的方法，其包括如下所示步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

a)、以丙二酸二乙酯为原料，与3-氯-2-甲基丙烯在碱的作用下发生亲核取代反应得到式I化合物；

b)、式I化合物在碱的作用下与溴乙酸叔丁酯发生亲核取代得到式II化合物；

c)、式II化合物在碱的作用下发生水解脱羧反应得到式III化合物；

d)、式III化合物在碱的作用下和酰氯生成混酐，经硼氢化钠还原得到式IV化合物；

e)、式IV化合物与邻苯二甲酰胺发生光延反应得到式V化合物；

f)、式V化合物在水合肼作用下水解开环得式VI化合物；

g)、式V化合物在酸性条件水解叔丁酯得式PRG-5E化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤a)中，丙二酸二乙酯与3-氯-2-甲基丙烯的摩尔比可以为1:1-5；该步反应中可以加入碱，所述碱可以选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯中的一种、两种或更多种，所述碱和丙二酸二乙酯的摩尔比为1-5:1；该步反应的反应溶剂可以为乙腈，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种、两种或更多种。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤b)中，化合物I与溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1-5；采用的反应溶剂为碱的水溶液，所述碱可以选自氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾中的一种、两种或更多种；式I化合物与所述碱的水溶液的质量体积比为1:3-8g/ml。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤c)中，所述反应在碱的水溶液和有机溶剂存在条件下进行，所述碱可以选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾的一种、两种或更多种，化合物II与碱的摩尔比可以为1:2-10；所述有机溶剂为醇类；所述化合物II与有机溶剂的质量体积比为1:2-10g/ml；所述化合物II与碱的水溶液的质量体积比为1:0.8-5g/ml。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤d)中，化合物III与酰氯的摩尔比可以为1:1-3；反应中加入碱，所述碱可以选自三乙胺，吡啶，咪唑，DIEA，DMAP中的一种、两种或更多种；化合物III和碱的摩尔比为1:1-3；化合物III与硼氢化钠的摩尔比可以为1:3-20；所述反应中采用的有机溶剂可以为四氢呋喃，二氧六环，乙腈，DMF，DMSO中中的一种、两种或更多种。

7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤e)中，化合物IV与邻苯二甲酰胺摩尔比可以为1:1-5；该步反应可以在反应溶剂中进行，所述反应溶剂可以为四氢呋喃，甲苯，乙腈，二氯甲烷，二氧六环中的一种、两种或更多种；所述反应中加入三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，所述化合物IV和三苯基膦的摩尔比为1:1-6；所述化合物和偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1-5。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤f)中，化合物V与水合肼摩尔比可以为：1:3-20，该步反应可以在反应溶剂中进行，所述反应溶剂可以为甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇中的一种、两种或更多种；所述化合物V和反应溶剂的质量体积比为1:5-20g/ml。

9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤g)中，所述酸性条件选自酸的水溶液，所述酸选自盐酸，硫酸，甲磺酸，氢溴酸中的一种，两种，或更多种；所述化合物VI与酸的水溶液的质量体积比可以为1:5-20g/ml；酸的水溶液的摩尔浓度可以为1-12mol/L；该步反应可以在反应溶剂中进行，所述反应溶剂可以为四氢呋喃，二氧六环，丙酮，乙腈中的一种、两种或更多种。

10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，在药物工艺中用于普瑞巴林原料药的杂质研究。