[发明专利]一种普瑞巴林杂质的制备方法

说明书

本发明提供一种普瑞巴林杂质的制备方法，包括以丙二酸二乙酯为原料，依次经亲核取代，水解脱羧，与酰氯反应，还原，光延反应，开环，水解等得到PRG‑5E杂质化合物。所述方法反应条件温和，操作简单，收率和纯度高，在普瑞巴林原料药质量控制、工艺研究中具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种普瑞巴林杂质的制备方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin，商品名Lyrica)是由Warner-lambert公司开发的新型C-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，2003年8月由辉瑞在美国提出注册申请，用于抗惊厥以及辅助治疗部分性癫痫发作，随后又申请用于治疗糖尿病性外周神经病引起的疼痛和疱疹病毒感染后引起的神经痛。

普瑞巴林原料药的主流制备方法依据全球第一仿制药公司Teva pharmaceutical(参见其申请的国际专利WO2006/122258，WO2006/122255，WO2006/121557，WO2009/046309)公开的如下合成路线：

其中，专利WO2009/046309对最后一步霍夫曼重排反应进行了详细研究，发现，(R)-(-)-3(氨基甲酰甲基)-5-甲基乙酸在溴和碱金属氢氧化物作用下发生重排反应得到普瑞巴林，同时也会产生两个杂质PRG-4E和PRG-5E：

中国专利CN106748850A对主流合成路线的最后一步进行了改进，用次氯酸钠水溶液替代液溴进行重排反应，但是仍然无法避免产生PRG-4E和PRG-5E两个杂质并推测杂质产生机理如下：

由此可见，普瑞巴林原料药工业生产过程中不可避免的会产生工艺杂质PRG-4E和PRG-5E。为了提高普瑞巴林成品的质量，降低用药的风险，有必要提供合成所述杂质的方法以供研究以及质控使用。如WO2009/046309专利中指出，根据美国ICH对原料药的质量要求，杂质的含量限度应限制在0.1％以下，以达到药品临床用药安全。因此，该专利将两个杂质定为API生产工艺杂质，并建立相应的液相监控手段，设定纯度标准，以便通过对重排步骤进行工艺优化，以及对产品进行结晶除掉两个杂质，使其达到标准。该专利采用液相制备得到PRG-4E和PRG-5E，粗品中PRG-4E含量最高可达到50％，PRG-5E含量最高只有7％。该专利同时提供了PRG-4E的定向合成方法。但针对杂质PRG-5E，目前尚没有文献提供定向合成方法，如果在专利WO2009/046309提供的方法基础上进行产品富集，由于粗品中含量低，液相制备分离成本较大，且PRG-4E和PRG-5E以及普瑞巴林在结构和物理性质上均非常接近，大大增加了分离难度。因此，有必要提供一种原料易得，反应条件温和，易于操作，成本低廉，产品纯度高的制备杂质PRG-5E的方法。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种合成PRG-5E化合物的方法，其包括如下所示步骤：

根据本发明，所述方法包括如下步骤：

a)、以丙二酸二乙酯为原料，与3-氯-2-甲基丙烯在碱的作用下发生亲核取代反应得到式I化合物；

b)、式I化合物在碱的作用下与溴乙酸叔丁酯发生亲核取代得到式II化合物；

c)、式II化合物在碱的作用下发生水解脱羧反应得到式III化合物；

d)、式III化合物在碱的作用下和酰氯生成混酐，经硼氢化钠还原得到式IV化合物；

e)、式IV化合物与邻苯二甲酰胺发生光延反应得到式V化合物；

f)、式V化合物在水合肼作用下水解开环得式VI化合物；