[发明专利]一种青蒿素-哌嗪-磷酰胺氮芥杂化物及其制备方法和应用

权利要求书

1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药，

其中，

R²为脂肪烃基；

R³选自芳基、杂环芳基、脂肪烃基或含杂原子的脂肪烃基。

2.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，

R²为C1-6脂肪烃基，且一个或多个氢原子任选被卤素原子取代；

R³选自C6-10芳基、C3-8杂环芳基、C1-6脂肪烃基或含杂原子的C1-6脂肪烃基，且一个或多个氢原子任选被卤素原子或硝基取代。

3.如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，

R²选自-CH₂CH₂Cl、-CH₂CHClCH₃或-CH₂CH₂Br；

R³选自

4.权利要求1-3任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药的制备方法，其特征在于，

当R³为芳基或杂环芳基时，合成路线如下：

所述制备方法包括：

化合物3在缚酸剂、极性非质子溶剂存在下与化合物4发生亲核取代反应，得到中间体6；

中间体6在缚酸剂、极性非质子溶剂存在下与化合物1发生亲核取代反应，得到化合物7，即式(I)所示的化合物；

或者，当R³为脂肪烃基或含杂原子的脂肪烃基时，合成路线如下：

所述制备方法包括：

化合物3在缚酸剂、极性非质子溶剂存在下与化合物1发生亲核取代反应，得到中间体5；

中间体5在极性非质子溶剂存在下与化合物8发生亲核取代反应，得到化合物7，即式(I)所示的化合物。

5.如权利要求4所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药的制备方法，其特征在于，

所述缚酸剂包括但不限于三乙胺、吡啶或碳酸钾，优选为三乙胺；

所述极性非质子溶剂包括但不限于四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷，优选为四氢呋喃或乙腈。

6.一种药用组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药。

7.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药，和至少一种药学上可接受的辅料或载体。

8.如权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂。

9.权利要求1-3任一项所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药、权利要求6所述的药用组合物、或者权利要求7或8所述的药物制剂在制备抗癌药物中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述癌症包括但不限于肝癌、肾癌、肺癌、乳腺癌或卵巢癌，优选为肝癌。