[发明专利]一种青蒿素-哌嗪-磷酰胺氮芥杂化物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种青蒿素‑哌嗪‑磷酰胺氮芥杂化物及其制备方法和应用。本发明具体公开了一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药。本发明通过将青蒿素衍生物与磷酰胺氮芥基团进行杂化获得一系列青蒿素‑哌嗪‑磷酰胺氮芥杂化物。通过实验证明，上述杂化物能够显著抑制多种癌细胞的生长，同时对多种正常细胞的毒性较小，从而成为潜在的广谱抗癌候选药物，因此具有良好的实际应用价值。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种青蒿素-哌嗪-磷酰胺氮芥杂化物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症能够侵袭或扩散到身体的任何部位，是世界范围内一个重要的死亡原因。2018年，全球确诊的癌症病例1810万例，预计到2040年，这一数字将增至2940万例。根据世界卫生组织(WHO)2020年发布的一份关于癌症的报告估计，全球每6例死亡中就有1例是癌症导致的。在可用于治疗癌症的各种方法中，化疗是最常见的方法，包括使用化疗药物杀死癌细胞或通过各种机制阻止癌细胞生长。抗癌药物在癌症治疗中至关重要，目前已有100多种药物被批准用于临床治疗。然而，它们中的大多数已经发展出多药耐药性，并且伴随着致命的副作用和低特异性。因此，开发具有高活性和高治疗指标的新型抗癌药物仍然是当前工作的重点。

环磷酰胺是迄今为止合成的最成功的抗癌药物之一。它于1959年被美国食品和药物管理局批准用于临床，由于其具有广谱抗肿瘤和抗癌细胞增殖活性的优势，目前仍是常规临床实践中的首选烷基化药物之一。环磷酰胺是一种无活性的前药，需要代谢激活才能释放活性基团磷酰胺氮芥，在生理条件下，环磷酰胺通过细胞色素P450催化活化为4-羟基环磷酰胺，4-羟基环磷酰胺与其互变异构体醛缩磷酰胺共存。这些不稳定的转运前体自由扩散到细胞中，在细胞中通过β-消除释放出丙烯醛和磷酰胺氮芥。然后，磷酰胺氮芥形成高活性环氮丙啶阳离子，与DNA碱基上鸟嘌呤的N(7)结合，打断了DNA链的复制，导致了增生活跃的细胞中DNA的断裂，从而抑制癌细胞的生长。但是，丙烯醛却是一种与环磷酰胺相关的非靶向副产物，它能够导致出血性膀胱炎。

青蒿素及其衍生物具有良好的抗疟活性，在临床上应用多年，但其热稳定性差，易受湿、热和还原性物质的影响而分解等缺点使其应用受到限制。近年来研究发现，青蒿素具有一定的抗癌活性，诸多研究发现青蒿素与一些活性基团结合，能显著增加青蒿素的抗癌活性，同时降低其对正常细胞的毒性。因此，青蒿素与磷酰胺氮芥的杂化可能为开发潜在的抗癌候选药物提供新的途径。

发明内容

为此，本发明提供一种青蒿素-哌嗪-磷酰胺氮芥杂化物及其制备方法和应用。本发明设计合成了一系列结构新颖的青蒿素-哌嗪-磷酰胺氮芥杂化物，经体外细胞实验验证上述青蒿素-哌嗪-磷酰胺氮芥杂化物对肝癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、乳腺癌等多种癌细胞均表现出良好的细胞毒活性，且具有优异的选择性，因此具有良好的实际应用价值。

具体的，本发明涉及以下技术方案：

根据本发明实施例的第一方面，提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药，

其中，

R²为脂肪烃基；

R³选自芳基、杂环芳基、脂肪烃基或含杂原子的脂肪烃基。

本发明的青蒿素-哌嗪-磷酰胺氮芥杂化物通过哌嗪的添加形成多个氢键或离子键以提高该杂化物的生物活性，以及调节该杂化物的溶解性和酸碱平衡，与此同时，通过磷酰胺氮芥的添加能够显著提高所制备杂化物的抗癌活性，使得该杂化物能够显著抑制癌细胞的生长。

作为优选，R²为C1-6脂肪烃基，且一个或多个氢原子任选被卤素原子取代；