[发明专利]一种丹酚酸A钠盐水合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种丹酚酸A钠盐水合物及其制备方法。具体地，本发明提供的丹酚酸A钠盐水合物是由丹酚酸A、丹酚酸A负离子、金属离子、和水分子形成的晶体，具有更高的稳定性和更好水溶性，而且具有较低的生产成本和较高的纯度。

技术领域

本发明属于化学领域，具体地说，本发明涉及一种丹酚酸A钠盐水合物及其制备方法。

背景技术

随着人们生活水平的不断提高，动物性食品在饮食中的比例逐渐增大，其中的饱和脂肪酸与胆固醇形成不溶性脂蛋白，沉积于动脉血管壁逐渐形成斑块，斑块逐渐长大后形成动脉粥样硬化并逐渐堵塞血管从而引起缺血。另外，由于冷热变化、运动、情绪激动等各种原因可能会导致斑块脱落并随血流逐渐流动至毛细血管，进而堵塞毛细血管从而阻断血流，导致相应的组织和器官缺血，从而引起缺血性损伤。

抗凝血药、溶栓药、抗血小板药物、机械取栓、血管支架、搭桥手术等药物和手术手段可以抑制血栓的形成或去除血栓，复通后血液中充足的氧气，会导致再灌注部分产生自由基等“活性氧”，产生“再灌注损伤”，对机体同样有害，甚至可能会危及生命。

上述的缺血/再灌注损伤，可以发生于人体的心脑血管、肝脏、肾脏、神经系统、糖尿病人坏死的肢体部位等，对人类健康造成了极大的威胁。

丹参来源于唇形科鼠尾草属植物丹参(Salvia miltiorrhiza)的干燥根及根茎，其中的水溶性酚酸类化合物是主要的活性成分之一，其中包括丹酚酸A、丹酚酸B、紫草酸、迷迭香酸、丹参素等。研究表明丹酚酸A是丹参中活性最高的化合物(Lu,Y.；Foo,L.Y.,Polyphenolics of Salvia--a review.Phytochemistry 2002,59,(2),117-40；Liu,G.T.；Zhang,T.M.；Wang,B.E.；Wang,Y.W.,Protective action of seven natural phenoliccompounds against peroxidative damage to biomembranes.BiochemicalPharmacology 1992,43,(2),147-152；Jiang,B.；Li,D.；Deng,Y.；Teng,F.；Chen,J.；Xue,S.；Kong,X.；Luo,C.；Shen,X.；Jiang,H.；Xu,F.；Yang,W.；Yin,J.；Wang,Y.；Chen,H.；Wu,W.；Liu,X.；Guo,D.A.,Salvianolic acid A,a novel matrix metalloproteinase-9inhibitor,prevents cardiac remodeling in spontaneously hypertensiverats.PLoS One 2013,8,(3),e59621)，其活性包括抗炎、抗氧化等，体内外试验显示其对多种疾病具有很好的治疗效果。

然而，由于其强大的抗氧化作用，丹酚酸A的稳定性极差，在存放过程中极容易因氧化、水解等作用降解，难以满足其作为一种药物开发的需求。另外，由于丹参水溶性成分结构相近、性质类似，且具有较强的水溶性，导致其纯化非常困难，低成本、高效的高纯度丹酚酸A样品制备工艺一直是一个难题。

中国专利文献CN200810223651.1公开了一种90％丹酚酸A的制备工艺。然而，90％的纯度较难支持其作为化药新药的开发(由于在一般剂量范围，化药要求对含量超过0.1％的杂质定性研究，超过0.15％的杂质进行安全研究，所以可能会涉及大量的质量、杂质及安全性研究，显著增加药物安全风险，大幅增加研发难度及成本)，尤其是作为一种注射剂开发时存在难以克服的困难。

中国专利文献CN 201310487751.6制备得到了丹酚酸A冻干粉，纯度可以超过97％，且能够放大至工业生产规模。但是该产品是一种无定型冻干粉，在此种状态下的丹酚酸A稳定性较差，长期存放时需要放置于-20℃以下才能保持长期稳定，在实际的生产、储运和使用过程中会显著增加难度及各项成本。