[发明专利]阿克他利药物共晶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种阿克他利药物共晶，所述阿克他利药物共晶以阿克他利为药物活性成分，以吡啶甲酰胺类小分子为共晶形成物，通过分子间氢键形成。并考察了阿克他利药物及其两种共晶在水和模拟十二指肠溶液中的溶解度，发现两种药物共晶均明显改善了阿克他利药物的溶解性，提高了其生物利用度。本发明还公开了阿克他利药物共晶的制备方法，本发明通过药物共晶技术，分别选取烟酰胺和异烟酰胺与阿克他利药物活性成分形成两种阿克他利药物新共晶，显著提高了其溶解性和生物利用度，有利于提高阿克他利的口服吸收效率。本发明工艺简便，成本低廉，有利于进一步生产。

技术领域

本发明属于有机药物共晶领域，尤其涉及阿克他利药物共晶及其制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎是一种慢性炎症疾病，常常发病于人体的各个运动关节。其临床症状多表现为晨僵、多关节受累、关节畸形等，对人体危害较大。严重时可导致关节运动功能的丧失，甚至影响心脏、肾脏及呼吸系统受累。

阿克他利(actarit)化学名称为4-乙酰氨基苯乙酸，是由日本三菱化学公司开发的一种口服的免疫调节剂，临床上用于类风湿性关节炎的治疗。对迟缓型过敏反应有抑制作用，可通过降低血清中一氧化氮的浓度，从而改善类风湿关节炎的早期症状。其作用机制是抑制T淋巴细胞的活化与增生。主要通过免疫调节中调节细胞免疫功能来纠正免疫系统的紊乱状态，来对关节炎进行治疗，从而缓解和改善病情。大量临床研究表明，阿克他利对关节炎的治疗率达62.69％。并且具有安全有效、毒性低、药物不良反应小、耐受性好等优点，是一种非常有临床应用前景的抗风湿药物。

然而阿克他利属于BCSII类药物，其溶解性相对较差，导致其口服吸收效果不理想，极大地限制其临床使用。因此，为了提升阿克他利的口服吸收效果及生物利用度，必须解决其溶解性差的问题。

目前，提高口服药物溶解性的方法包括：(1)分子结构改造，在药物分子结构中增加亲水基团。但该法会增加生产成本，并且结构改造后药物活性及药效会发生改变，需要按I类药重新进行审批；(2)药物成盐，通过成盐增加药物的溶解性，但部分药物成盐后不稳定，易分解及潮解等，还有部分药物不含可电离基团，无法通过成盐解决问题；(3)包合技术，通过环糊精包合增加溶解性，但该法只适用于较小的药物，且部分药物与环糊精作用不强无法包合，并且不利于糖尿病人的使用；(4)纳米药物技术，纳米颗粒可以增加溶解性，但部分药物制成纳米颗粒后在胃部发生团聚，重新变成难溶固体，并且工艺复杂，生产成本高；(5)药物共晶技术，药物共晶作为一种新的药物固体形式，是以氢键或其他非共价键结合，具有固体化学计量比的超分子化合物。在改善口服药物溶解性方面优势明显，并且药物共晶具有稳定性好、制备简单、成本低廉等优点得到药物研究界的广泛关注。

CN101244051A中公布了一种使用包合物技术通过制备阿克他利与环糊精及其衍生物包合物来提高阿克他利在水中的溶解性，进而提高阿克他利的生物利用度。该技术主要通过溶剂法、超声法或研磨法实现，主要是通过加入溶媒，将环糊精及其衍生物以及阿克他利制成溶液或糊状物，经过搅拌、超声或研磨一段时间后，再经干燥得到阿克他利与环糊精及其衍生物的包合物。该方法使用的环糊精及其衍生物是环状低聚糖，不利于患有糖尿病的类风湿性关节炎患者服用。

CN1561983A中公布了一种通过制备阿克他利缓释制剂的方法改善阿克他利的溶出速率，进而提高疗效。该缓释片剂主要包括阿克他利、缓释剂、粘合剂、辅料以及润滑剂。该方法所涉及的辅料较多，导致制备复杂、成本增加。