[发明专利]一种吡啶并咪唑类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种吡啶并咪唑类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I或Ⅱ所示的结构。本发明还涉及含有式I或式Ⅱ结构化合物的制备方法以及药物组合物。本发明还提供上述化合物在制备降尿酸的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及治疗高尿酸血症和痛风的相关药物领域。具体而言，本发明涉及一种用于治疗高尿酸血症和痛风的吡啶并咪唑类化合物及其制备方法或含有它们的药物组合，以及其在医药上的用途。

背景技术

高尿酸血症(HUA)是指正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平：男性血尿酸420μmol/L，女性血尿酸360μmol/L。痛风是指血尿酸浓度超过6.8mg/dL，由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病。痛风与高尿酸血症都与人体内的尿酸水平有关。正常成年人每日约产生尿酸750mg，其中1/3经肠道分解代谢，2/3经肾脏排泄，从而维持体内尿酸水平的稳定。目前治疗痛风的药物主要有两类：一类是抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，另一类是促进尿酸排泄的URAT1抑制剂。尿酸转运蛋白1(URAT1)位于人肾近端小管上皮细胞的刷状缘上，主要介导尿酸在肾脏的重吸收，其基因突变所导致的URAT1活性增加或基因表达增加是高尿酸血症的重要发病机制之一。Lesinurad是一种用于治疗高尿酸血症和痛风的URAT1抑制剂，因其治疗剂量大且具有严重的毒副作用而被撤市。因此，对其进行进一步地结构修饰，有望获得具有更优活性及安全性且具有自主知识产权的新型降尿酸药物。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种吡啶并咪唑类衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物作为降尿酸药物的活性筛选结果及其应用。

本发明的技术方案如下：

一、吡啶并咪唑类衍生物

本发明的吡啶并咪唑类衍生物，或其药学上可接受的盐，具有如下通式I或Ⅱ所示的结构：

其中，Ar为1-环丙基-4-萘或1-溴-4-萘；X为氮原子时，Y为碳原子或X为碳原子时，Y为氮原子；R为烷烃或取代烷烃，所述取代基为C1-C10的烷烃。

根据本发明优选的，R为亚甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁基。

根据本发明进一步优选的，吡啶并咪唑类衍生物是下列之一：

表1.化合物9-44的结构式

二、吡啶并咪唑类衍生物的制备方法

本发明吡啶并咪唑类衍生物的制备方法为如下方法之一：

(1)化合物9-20的合成：

在过氧化苯甲酰(BPO)的存在下，将1a用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在正己烷中处理得到中间体2a，将其与邻苯二甲酰亚胺钾反应得到3a；3a与80％水合肼通过Gabriel合成得到4a，然后在25:1v/v的甲苯/水混合物中进行Suzuki偶联反应，将4a转化为5a；5a和2-硝基-3-吡啶基三氟甲磺酸酯(1b)或4-氯-3-硝基吡啶(1c)通过偶联反应获得中间体6a或6b；在Pd/C存在下，氢化还原得到7a或7b，然后用1,1'-硫代羰基二咪唑(TCDI)环化得到关键中间体8a或8b；通过亲核取代反应和氢氧化锂水解得到化合物9-14；化合物15-20的制备方法与化合物9-14相似，不同之处在于步骤V，以4-氯-3-硝基吡啶(1c)为起始原料；

路线一：