[发明专利]一种厚朴酚共晶及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种厚朴酚共晶及其制备方法和应用，所述厚朴酚共晶是由厚朴酚与共晶试剂按照摩尔比1:1结合形成，所述共晶试剂为烟酰胺、异烟酰胺、哌嗪或甜菜碱中的任意一种；使用Cu kα辐射，厚朴酚共晶X射线粉末衍射谱具有明显区别于厚朴酚和共晶试剂的尖锐新衍射峰。本发明所述的共晶显著地改善厚朴酚的溶解度和粉末溶出速率，溶出性能提高到原来的3.668倍，极大改善厚朴酚生物利用度，体外杀菌实验证实，灭菌效果提高到厚朴酚的1.533倍，且具有更好的稳定性。同时明显提高了厚朴酚药物流动性和堆密度，堆密度提高63.6％，休止角由52°改善到36°，流动性和堆密度显著提升从而使得厚朴酚机械加工性得以明显改善。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种厚朴酚共晶及其制备方法和应用。

背景技术

据统计，有90％的药物活性成分(API)属于BCSⅡ药物，由于它们不理想的溶解度和溶解速率，临床中的生物利用度受到严重的限制，是制药行业的共性难题。作为晶体工程的分支，共晶研究近二十年在制药领域大放异彩，因为与纯原料药相比，它们具有更优的溶解动力学、膜渗透性、储存的化学和物理稳定性、更低的吸湿性、更好的压片性、以及更好的生物利用度和治疗效果，在制剂生产、储存和运输方面都有巨大优势。通常，共晶是由两种或两种以上不同的分子和/或离子化合物组成的中性晶体，如果其中至少有一个组分是原料药，而其它组分在药物上是可接受的，那么它就被认为是药物共晶。

厚朴酚(5,5'-二烯丙基-2,2'-联苯二酚，式1)，是厚朴茎皮的主要药物活性成分，多酚化合物，在传统中草药中用于治疗各种炎症疾病已有数百年的历史。据已有报道证实，厚朴酚具有抗炎、抗氧化、抗菌、保肝、降脂、保护心血管等多种功能，此外，厚朴酚在多种癌细胞系中也表现出抗肿瘤活性，包括HepG2人肝癌细胞、Colo205结肠癌细胞、卵巢癌细胞等。这些研究表明厚朴酚具有巨大的生物医药应用潜力。市售厚朴酚大多是颗粒剂、片剂等固体制剂，然而，厚朴酚属于BCSⅡ类药物，水溶性差，生物利用度低(仅有4％～5％)，95％由粪便排出，进入循环后以肝代谢和肾排泄为主；且酚类物质稳定性较差，在潮湿、阳光、高温等条件下极易发生氧化、聚合、缩合等反应，使其分子结构中有生物活性的酚羟基变成醌，限制了其临床应用，因此，开发一种有效的方法来提高厚朴酚的溶解性、稳定性、晶体产品堆密度、流动性是非常重要的。

为了改善厚朴酚的物化性质，增强其生物利用度和治疗作用，研究人员做出了很多努力，如纳米胶囊(Molecular Pharmaceutics,2011.8.2339-2349.)，β环糊精包合物(Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry,2016.85.289-301.)，固体分散体(China journal of Chinese materia medica,2016.41.433-437)，MOFs负载(Pharmaceutics,2020.12.437)，以及公开的专利，脂质体(201110116835.X，201510943994.5)，纳米微球(201410350015.0)，脂肪乳剂(201310021070.)等，但纳米剂制备工艺复杂，对技术和设备要求高，且纳米颗粒很容易发生聚结，同固体分散体一样，制剂长期稳定性差，需要添加大量稳定剂防止聚结/重结晶，这无疑增加了生产成本和临床潜在副作用，且载药量很低，病人需食用大量辅料，而MOFs载药仍处于研究阶段，许多框架材料都有毒性，生产成本更高。

颗粒形态是固体化工产品的重要特性之一，它显著影响前期生产中的过滤分离，烘干过程和后期储存运输和下游应用等。市售厚朴酚晶体多为片状，这种晶体堆密度低(0.357g/cm³)，流动性差(休止角52°～55°)，给下游的生产和应用造成了极大的挑战。

因此，开发一种简单的、低成本的生产技术，进一步提高厚朴酚的溶解性质、载药量、流动性、堆密度、物理化学稳定性是十分必要的，直接决定了厚朴酚的临床应用效果。

发明内容