[发明专利]靶向Mcl-1酶的锌酞菁3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸轭合物及其制备方法有效

专利信息
申请号: 202210103571.2 申请日: 2022-01-28
公开(公告)号: CN114409663B 公开(公告)日: 2023-05-30
发明(设计)人: 陈涓涓;薛金萍;黄坤山 申请(专利权)人: 福州大学
主分类号: C07D487/22 分类号: C07D487/22;A61K41/00;A61P35/00;A61P15/14
代理公司: 福州元创专利商标代理有限公司 35100 代理人: 彭琴;蔡学俊
地址: 350108 福建省福州市*** 国省代码: 福建;35
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摘要:
搜索关键词: 靶向 mcl 锌酞菁 甲基 噻吩 羧酸 轭合物 及其 制备 方法
【权利要求书】:

1.一种靶向Mcl-1酶的锌酞菁3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸轭合物在合成光动力抗肿瘤药物中的应用,其特征在于:其化学结构式为:

其制备方法,包括以下步骤:

1)将3-硝基邻苯二甲腈、对羟基苯甲酸甲酯、K2CO3溶于DMF中,常温反应24~48h后,往反应液里加入一定量的水,使其析出白色沉淀,过滤并烘干,得到化合物1a,其化学结构式为:

2)将化合物1a、邻苯二甲腈溶于正戊醇,加热到110~130℃后加入锌源,搅拌均匀后再加入DBU,回流反应36~48h,之后旋干正戊醇,加入过量的20wt%氢氧化钠水溶液,回流反应24~48h,旋干溶液后加入20wt%盐酸水溶液调节pH至3.0,过滤得到蓝色固体,取蓝色固体过硅胶柱,以EA-DMF的体积比为100:1为洗脱剂冲洗至无酞菁,再以EA-DMF的体积比为20:1进行洗脱,收集目标产物2a,其化学结构式为:

3)将3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸、NHS、DCC用DCM溶解,常温反应24h~48h后旋干,产物过中性硅胶柱,以DCM作为洗脱剂,收集白色固体3a,其化学结构式为:

4)将产物2a、NHS、EDCI用THF溶解,常温反应48h~72h之后,往溶液中加入己二胺化合物,回流反应1小时,旋干溶液,往圆底烧瓶里面加水,摇匀后把水倒掉,之后旋干,加入白色固体3a和DMF,100~120℃反应2h,旋干后过硅胶柱,以DCM-CH3OH的体积比为100:1进行洗脱除掉杂质,再用DCM-CH3OH的体积比为30:1洗脱,收集产物,用同样的洗脱除杂、纯化条件重复过柱2~3次之后,得到纯的目标产物;

步骤1)中所用3-硝基邻苯二甲腈、对羟基苯甲酸甲酯与K2CO3的摩尔比为1:1:2,所用水和DMF的体积比为5:1;

步骤2)中化合物1a、邻苯二甲腈、DBU与锌源的摩尔比为1:7:8:4;所述锌源为氯化锌或醋酸锌;

步骤3)中所用3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸、NHS、DCC的摩尔比为1:1:1;

步骤4)中所用产物2a、NHS、EDCI、己二胺、白色固体3a的摩尔比为1:1:1:5:1。

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