[发明专利]靶向Mcl-1酶的锌酞菁3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸轭合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种靶向Mcl‑1酶的锌酞菁3‑氯‑6甲基苯并[b]噻吩‑2‑羧酸轭合物及其制备方法，属于药物化学技术领域。以3‑硝基邻苯二甲腈为原始原料，通过亲核反应得到3‑(4‑羧基甲酯苯氧基)邻苯二腈，再通过成环反应和亲核反应生成1‑(4‑羧基苯氧基)酞菁，最后通过亲核取代反应生成目标产物锌酞菁3‑氯‑6甲基苯并[b]噻吩‑2‑羧酸轭合物。该轭合物能增强对于三阴性乳腺癌细胞的杀伤作用，为提高光动力治疗提供新思路。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种靶向Mcl-1酶的锌酞菁3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸轭合物及其制备方法。

背景技术

癌症是危害人类健康的主要疾病。目前癌症的治疗手段有化疗、放疗、手术切除、光动力治疗，其中光动力治疗因为具有选择性、微创、毒性较小而具有较大的潜力。光动力治疗中用到的光敏剂主要是卟啉和酞菁，酞菁是一种大环平面的结构，自身靶向性能不足，这会严重降低光动力治疗的效果，所以提高酞菁靶向性能是急需解决的问题。

Mcl-1酶在一些肿瘤中高度表达，比如三阴性乳腺癌，但是在正常组织几乎不表达。临床数据表明Mcl-1酶和肿瘤的整个阶段都有关，从肿瘤的初期阶段到肿瘤的转移和扩散，因此Mcl-1酶是一个潜在的靶点。3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸是一种Mcl-1激酶的抑制剂，其可以靶向到Mcl-1酶中。

基于Mcl-1酶在肿瘤发展中的重要作用，本发明提出了把酞菁和3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸的活性结构域结合在一起，利用3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸对Mcl-1酶的靶向性以增强轭合物对于三阴性乳腺癌细胞的杀伤作用。

发明内容

本发明针对酞菁容易聚集的问题，提供一种靶向Mcl-1酶的锌酞菁-3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸轭合物及其制备方法。利用3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸对Mcl-1酶的靶向性，通过将酞菁和酶结合以增强酞菁的靶向性，提高单线态氧产率，进而提高治疗效率。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种靶向Mcl-1酶的锌酞菁-3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸轭合物，其化学结构式为：

所述靶向Mcl-1酶的锌酞菁-5-溴-1-苯并呋喃-2-羧酸轭合物的制备方法，包括以下步骤：1)将3-硝基邻苯二甲腈、对羟基苯甲酸甲酯、K₂CO₃按摩尔比1:1:2溶于DMF(二甲基甲酰胺)中，常温反应24～48h后，往反应液里加入一定量的水，使其析出白色沉淀，过滤并烘干，得到化合物1a，其化学结构式为：其中，所用水和DMF的体积比为5:1；

2)将化合物1a、邻苯二甲腈溶于正戊醇，加热到110～130℃后加入锌源或铝源，搅拌均匀后再加入DUB(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，回流反应36～48h，之后旋干正戊醇，加入过量的20wt％氢氧化钠水溶液，回流反应24～48h，旋干溶液后加入20wt％盐酸水溶液调节pH至3.0左右，过滤得到蓝色固体，取蓝色固体过硅胶柱，以EA(乙醇)-DMF的体积比为100:1为洗脱剂冲洗至无酞菁，再以EA-DMF的体积比为20:1进行洗脱，收集目标产物2a，其化学结构式为：其中，所用化合物1a、邻苯二甲腈、DUB与锌源的摩尔比为1:7:8:4，所述锌源为氯化锌或醋酸锌；

3)将3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)用DCM(二氯甲烷)溶解，常温反应24h～48h后旋干，产物过中性硅胶柱，以DCM作为洗脱剂，收集白色固体3a，其化学结构式为：其中所用3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸、NHS、DCC的摩尔比为1:1:1；