[发明专利]一种卡利拉嗪中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种卡利拉嗪中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。首先用原料反式‑(N‑Boc‑4‑氨基环已基)乙酸还原得到反式‑(N‑Boc‑4‑氨基环已基)乙醇(Int.1)，随后用原料2,3‑二氯苯胺和双(2‑氯乙基)乙胺在相转移催化作用下分子内关环得到1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪(Int.2)，随后Int.1与Int.2发生光延反应，纯化除掉三苯基氧磷得到卡利拉嗪中间体(化学式所式Int.3)。本发明原料易得，步骤简洁，反应条件温和且连续，对设备要求相对较低，产品纯度大于99.0％。

技术领域

本发明涉及一种卡利拉嗪中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

卡利拉嗪(Cariprazine)由Gedeon Richter Ltd和Forest Laboratories公司联合开发，首次报道其具有多巴胺D3/D2部分激动剂,兼具优先结合D3R和DA部分激动剂的特点，用于治疗精神分裂症、躁狂症、重度抑郁症，其盐酸盐于2015年作为抗精神分裂症药于美国上市，化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]乙基]环已基}-3,3-二甲基脲盐酸盐。

而反式N-叔丁氧羰基-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环已胺(Int.3)是卡利拉嗪的前一步重要原料，在此将有基因毒性杂质完原去除，从而更加提高最重原料药卡利拉嗪的安全性。

然而经典合成工艺存在如下问题：其使用了对甲苯磺酰氯而产生基因毒性杂质(对甲苯磺酸酯)；中间体SMO1对哌嗪对接温度需要80℃以上，否则反应不完全，而且SMO1对温度不稳定，在60℃就开始有降解，使得SMO1和哌嗪对接的收率始终只有75-80％左右，反应时间需要10-12h左右；存在工艺杂质的产生；因此本领域亟待一种解决上述技术问题的新的卡利拉嗪的制备方法。

发明内容

为了克服上述技术不足，本发明提供了一种卡利拉嗪中间体的制备方法。首先用原料反式-(N-Boc-4-氨基环已基)乙酸还原得到反式-(N-Boc-4-氨基环已基)乙醇(Int.1)，随后用原料2,3-二氯苯胺和双(2-氯乙基)乙胺在相转移催化作用下分子内关环得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(Int.2)，随后Int.1与Int.2发生光延反应，纯化除掉三苯基氧磷得到卡利拉嗪中间体(化学式所式Int.3)。本发明原料易得，步骤简洁，反应条件温和且连续，对设备要求相对较低，产品纯度大于99.0％。

本发明所述一种卡利拉嗪中间体的制备方法，反应方程式如下：

包括如下步骤：

环原反应：将反式-(N-Boc-4-氨基环已基)乙酸在有机溶剂中混合，随后滴加硼烷四氢呋喃溶液，反应得到反式-(N-Boc-4-氨基环已基)乙醇(Int.1)；

胺化反应：将2,3-二氯苯胺、双(2-氯乙基)乙胺、催化剂和相转移催化剂在二甲苯中混合，升温回流得到1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(Int.2)；

光延反应：将Int.1、Int.2和三苯基磷混合在有机溶剂中，滴加光延反应试剂发生光延反应，纯化除掉三苯基氧磷得到卡利拉嗪中间体(化学式所式Int.3)；

进一步地，在上述技术方案中，环原反应中，所述有机溶剂选自四氢呋喃或甲基四氢呋喃。

进一步地，在上述技术方案中，环原反应中，所述反式-(N-Boc-4-氨基环已基)乙酸与硼烷四氢呋喃溶液摩尔比为1：1.80-2.30。

进一步地，在上述技术方案中，胺化反应中，所述催化剂选自对甲苯磺酸，相转移催化剂选自四丁基溴化胺或18-冠醚-6。

进一步地，在上述技术方案中，胺化反应中，所述2,3-二氯苯胺、双(2-氯乙基)乙胺、催化剂和相转移催化剂摩尔比为1：1.0-1.05：0.05-0.1：0.05-0.1。