[发明专利]雷帕霉素自微乳注射剂及其制备方法及其应用

说明书

本发明提供了一种雷帕霉素自微乳注射剂，由药物母液和稀释剂组成；所述药物母液包括药物溶剂、抗氧剂和雷帕霉素；所述稀释剂包括表面活性剂和水。本发明雷帕霉素自微乳注射剂，由药物母液和稀释剂组成；把雷帕霉素溶解在药物溶剂中，稀释剂与母液混合稀释后，在表面活性剂的作用下，该液体就自组装形成微乳，同时，雷帕霉素被包封在微乳中，从而提高了雷帕霉素的溶解度，也提高了雷帕霉素稳定性。

技术领域

本发明具体涉及一种雷帕霉素自微乳注射剂，还涉及该雷帕霉素自微乳注射剂的制备方法，以及该雷帕霉素自微乳注射剂的应用。

背景技术

雷帕霉素(分子量：914.2)，又名西罗莫司，是一种大环内酯类化合物，具有免疫抑制活性，被作为器官移植患者的移植排斥抑制剂。而且，有报道称雷帕霉素不仅具有免疫抑制剂的功能，还有能诱导细胞死亡，破坏癌细胞的功能。目前已证实雷帕霉素具有抗肿瘤活性，该化合物在体外具有较高的抗肿瘤活性，但口服使用的体内实验结果通常不理想，这可能与雷帕霉素难溶于水，生物利用度低相关。基于此，现在有大量关于研究雷帕霉素的新剂型，但是由于雷帕霉素的稳定性差，水溶性低，故如何提高其在制剂中的稳定性及如何提高其在剂型中的浓度仍然是雷帕霉素剂型中需要攻克的难点。最新报告称，AbraxisBioScience Inc公司和亿腾景昂药业开发的白蛋白纳米粒(nab-sirolimus)，其适应症主要为治疗晚期(转移性或局部晚期)恶性血管周围上皮样细胞瘤等，但是还是存在制备工艺复杂，制备成本高，批间差异大的问题，制剂中雷帕霉素稳定性差，溶解度低的瓶颈问题仍未解决。

CN102008437B公开了一种雷帕霉素眼用微乳注射剂及其制备方法，其雷帕霉素微乳注射剂中雷帕霉素的最高浓度可达20g/1000mL。其技术方案中雷帕霉素眼用微乳注射剂成本低，稳定性和雷帕霉素溶解度较之以前已有很大提高，但是雷帕霉素溶解度仍然无法满足现有临床用药的要求，有进一步提高空间，稳定性也有待进一步改进。

基于此，本发明提供一种雷帕霉素自微乳注射剂，该雷帕霉素自微乳注射剂中雷帕霉素溶解度高，稳定性好。

发明内容

本发明第一目的在于提供一种雷帕霉素自微乳注射剂，解决的技术问题是现有雷帕霉素注射剂型存在溶解度低，稳定性较差的不足。

本发明第二目的在于提供一种雷帕霉素自微乳注射剂的制备方法。

本发明第三目的在于提供一种雷帕霉素自微乳注射剂在癌症治疗中的应用。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种雷帕霉素自微乳注射剂，由药物母液和稀释剂组成；所述药物母液包括药物溶剂、抗氧剂和雷帕霉素；所述稀释剂包括表面活性剂和水。

本发明雷帕霉素自微乳注射剂中稀释剂与母液混合后，在表面活性剂的作用下，该液体就自组装形成微乳，同时，雷帕霉素被包封在微乳中，从而提高了雷帕霉素的溶解度。

本发明中，所述药物母液中雷帕霉素与药物溶剂的质量体积比为0.1mg/ml-60mg/mL，所述抗氧剂与药物溶剂的质量体积比为0.0001-0.05mg/mL。

本发明雷帕霉素自微乳注射剂中，所述药物溶剂由无水乙醇和潜溶剂组成，所述潜溶剂为丙二醇，聚乙二醇300，聚乙二醇400中的一种或几种。本发明药物溶剂使用两种或两种以上的不同比例的混合溶剂溶解雷帕霉素，能大大提高雷帕霉素的溶解度。

进一步地，所述药物溶剂包括无水乙醇的体积百分比为1％-50％，潜溶剂的体积百分比为50％-99％。

本发明中，所述抗氧剂是2，6-三级丁基-4-甲基苯酚，双(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)硫醚，四〔β-(3，5-三级丁基-4-羟基苯基)丙酸〕，季戊四醇酯，BHT，α-生育酚，硫代甘油、BHA中的一种或几种。

本发明可以做以下改进，所述药物母液还包括抗氧增效剂，所述抗氧增效剂为无水柠檬酸。