[发明专利]一种胆碱磷酸修饰的紫杉醇药物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种胆碱磷酸修饰的紫杉醇药物，具有式Ⅰ所示结构。本发明所述的胆碱磷酸紫杉醇，其胆碱磷酸基团具有极强的亲水性，可以显著提升紫杉醇药物的水溶性，实现紫杉醇药物的注射给药；同时，胆碱磷酸基团具有较强的抗蛋白吸附性，可增强紫杉醇在体内的循环时间；连接基团，如甘氨酸，其与紫杉醇形成的酯键可以在肿瘤区域环境下被酯酶裂解，从而恢复紫杉醇的药性，实现靶向消灭癌细胞的目的。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种胆碱磷酸修饰的紫杉醇药物及其制备方法和应用。

背景技术

紫杉醇(PTX)是从短叶红豆杉树皮中提取的天然产物，也可经半合成的方法获得。紫杉醇与细胞的微管蛋白结合，促进微管蛋白聚集并抑制其解离，细胞不能正常分裂，引起细胞周期阻滞和凋亡。紫杉醇是治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等的广谱抗肿瘤药物，疗效显著。然而紫杉醇几乎不溶于水，作为临床常用制剂的紫杉醇注射液是以聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇混合液作为溶剂的，而这种非水溶媒的使用会导致严重的过敏性反应；为减少过敏反应的产生，患者注射紫杉醇之前需给予地塞米松和苯海拉明等药物进行脱敏预处理，增加了患者和医护人员的负担；另外，紫杉醇缺乏靶向性，极易引起嗜中性白血球减少症、神经性疾病等全身性不良反应。因而，从紫杉醇应用于临床开始，对紫杉醇的结构修饰、改造以及剂型的改造在国内外一直受到重视。

紫杉醇的结构改造主要是使用不同的化学基团，合成具有不同取代基的紫杉醇结构类似物；剂型的改造主要是指使用两性高分子聚合物对紫杉醇进行物理包覆，形成纳米胶束、纳米胶囊或纳米颗粒。紫杉醇的结构修饰主要是指在紫杉醇的基团上通过化学键连接小分子或者大分子化合物生成偶联物，偶联物在体内水解重新释放出紫杉醇，发挥紫杉醇原型药的抗肿瘤作用。目前，仍然有众多的紫杉醇结构修饰物处于临床前或者临床试验中。其中修饰基团的功能、连接片段的结构组成会影响紫杉醇的释放和肿瘤细胞的摄取，因此肿瘤临床治疗中亟需研发一种高效低毒且具有靶向作用的新型紫杉醇药物。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种胆碱磷酸修饰的紫杉醇药物及其制备方法和应用，制备的胆碱磷酸修饰的紫杉醇药物具有较高的水溶性、体内循环时间以及肿瘤靶向能力。

本发明提供了一种胆碱磷酸修饰的紫杉醇药物，具有式Ⅰ所示结构：

其中，R选自取代或非取代的C1-C8的烷基、C3-C8的烯基、C3-C8的炔基、C3-C8的环氧基、C2-C8的叠氮基、C1-C8的氨基、多元醇类物质中除去任一羟基后剩余的残基或选择保护基团；

M为或O；

当M为时，L选自氨基酸残基；

当M为O时，L选自羧酸及其衍生物的残基。

本发明中，上述羧酸及其衍生物至少具有两个羧基。

本发明中，所述R是胆碱磷酸末端可进一步修饰的基团，优选为取代或非取代的C1-C8的烷基、C3-C8的烯基、C3-C8的炔基、C3-C8的环氧基、C2-C8的叠氮基、C1-C8的氨基、多元醇类物质中除去任一羟基后剩余的残基或选择保护基团。

上述取代基团优选为氟取代的C1-C8的烷基、C3-C8的烯基、C3-C8的炔基、C3-C8的环氧基、C3-C8的叠氮基、C3-C8的氨基或氟取代的多元醇类。

更优选的，所述R选自C1-C5的烷基、C3-C5的烯基、C3-C5的炔基、C3-C5的环氧基、C2-C5的叠氮基、C1-C5的氨基、C3-C5的醇除去任一羟基后剩余的残基。