[发明专利]一种用于ADC的双药-接头的制备方法及其用途

说明书

本发明公开了一种用于ADC的双药‑接头的制备方法及其用途。具体提供了一种式III所示的双药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体。该双药物链接组装单元能够与靶向接头链接得到式I所示的双药靶向接头‑药物偶联物。本发明特定的结构能有效降低该双药靶向接头‑药物偶联物的聚集，有利于工艺放大，从而提高靶向作用于肿瘤细胞的效率，降低对正常细胞的毒副作用，同时能够有效克服药物的耐药性，取得协同增效的抗肿瘤效果。与已经上市的ADC：Ds‑8201相比，本发明提供的ADC对HER2阳性细胞株N87和SK‑BR‑3d抑制作用都明显提高。本发明的双药物链接组装单元和双药靶向接头‑药物偶联物在制备预防和/或治疗的抗肿瘤药物中具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种用于ADC的双药-接头的制备方法及其用途。

背景技术

抗体-药物偶联物(Antibody-Drug Conjugate；ADC)能够选择性的向癌细胞输送药物，并杀死癌细胞，但是对正常细胞的影响较小，开创了肿瘤治疗的新纪元。作为ADC，已有多个药物获得FDA批准上市，如抗体CD33连接卡奇霉素而成的Mylotarg，CD30抗体连接澳瑞他汀E而成的Adcetris用于霍奇金淋巴瘤和未分化大细胞淋巴瘤患者的治疗，Her2抗体和喜树碱衍生物Dxd连接而成的DS-8201用于HER2阳性的乳腺癌患者的治疗以及靶向TROP-2抗原(也称作上皮糖蛋白1，EGP-1)的Sacituzumabgovitecan。

迄今为止被FDA承认的ADC中含有的药物主要以DNA或微管蛋白为靶标。已上市的ADC分别由抗体和靶向DNA或者微管蛋白的药物连接，目前没有任何将抗体和靶向DNA和微管蛋白的药物同时连接的ADC上市，尚不清楚将靶向DNA和微管蛋白的药物同时连接到抗体上是否能通过两种不同的抗肿瘤作用机制杀伤肿瘤，是否能有效发挥作用。

作为抗肿瘤的小分子化合物，已知作为抑制DNA拓扑异构酶I而达到抗肿瘤作用的化合物的喜树碱衍生物，如SN-38,Dxd，Dx-8951在体内和体外均确认了对多种癌细胞有杀伤作用，显示出强抗肿瘤效果。作为抑制微管蛋白而达到抗肿瘤作用的化合物，如Eribulin，MMAE，MMAF，美登素等在体内和体外均确认了对多种癌细胞有杀伤作用，显示出强抗肿瘤效果。将两种不同机制的抗肿瘤药物连接到相同的抗体上，可能会对抗肿瘤活性有协同作用，也可能会抗肿瘤活性产生拮抗作用，实际效果无法预期。

因此，亟需研究出一种高效、安全的多药物多靶点作用机制的ADC，这对开发抗肿瘤效果和安全性优异的抗肿瘤药物具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种双药物链接组装单元及其对应的双药靶向接头-药物偶联物。

本发明提供了式III所示的双药物链接组装单元、或其立体异构体、或其旋光异构体、或其氘代化合物：

其中，T是拴系基团，它能够与靶向接头连接；所述靶向接头为能够靶向结合病变部位的物质；

U是三叉型连接子部分，U的结构为其中，Y₁、Y₂、Y₃各自独立的选自CONH、NHCO、CO、NH、COO、OCO、或无；L_a、L_b、L_c、L_d、L_e、L_f、L_g、L_h各自独立的选自0～8个亚甲基；A选自N、取代或未取代的以下基团：芳基、杂芳基、链烷基、稠环烷基、杂稠环基、饱和环烷基或饱和杂环烷基，所述取代基各自独立的选自卤素、氰基、羟基、C_1～6烷基或C_1～6烷氧基；

m、n、p各自独立的选自0～30的整数，且n、p不同时为0；