[发明专利]一种靶向IL-18Rβ的抗体及其应用

说明书

本发明提供了一种针对IL‑18Rβ的抗体或其抗原结合片段、其制备方法及其应用。具体地，本发明还提供了编码上述抗体或其抗原结合片段的核酸分子、相应的表达载体和能够表达该抗体或其抗原结合片段的宿主细胞，以及本发明抗体或其抗原结合片段的生产方法及应用。本发明的针对IL‑18Rβ的抗体或其抗原结合片段能够特异性结合人IL‑18Rβ，且亲和力远远高出野生型抗体，同时具有良好的IL‑18/IL‑18R阻断活性。本发明抗体或其抗原结合片段为与IL‑18受体异常表达有关或与IL‑18信号通路高活性有关疾病的预防/诊断/治疗提供了新的技术手段。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种特异性靶向IL-18Rβ的抗体及其抗原结合片段、其制备方法和应用。

背景技术

白细胞介素18(Interleukin-18,IL-18)，也称为干扰素-γ诱导因子，调控多种类型免疫细胞介导的炎症反应。IL-18不仅激活Thl细胞和NK细胞促进IFN-γ释放，而且调控Th2，Th17和巨噬细胞的激活，是一个重要的炎症促进因子。

多项研究发现，IL-18与多种自身免疫疾病密切相关，如噬血细胞性淋巴组织增生症(Hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)、巨噬细胞活化综合征、特应性皮炎、特发性肺纤维化、硬皮症、全身型幼年特发性关节炎(Systemic juvenile idiopathicarthritis,sJIA)、系统性红白狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)、和炎症性肠炎等。

IL-18受体是异源二聚体跨膜蛋白，其由结合配体的IL-18R alpha(IL-18Rα)亚基和对功能性信号传导至关重要的IL-18R beta(IL-18Rβ)亚基组成。

IL-18经蛋白酶Caspas-1水解成活性形式后，作用于细胞表面的IL-18受体，激活下游促炎信号通路。IL-18先以较低亲和力与IL-18Rα结合形成二聚体，但并不能传递信号，只有该二聚体和IL-18Rβ结合形成高亲和力受体复合物才能向下游传递促炎信号。阻断IL-18及其受体三元复合物的形成，有效抑制IL-18下游致炎性信号通路，是目前治疗自身免疫疾病和炎症疾病一个很有前途的方法。

IL-18Rα广泛表达，且还能和炎症抑制因子IL-37结合，在炎症调控作用中比较复杂。IL-18Rβ特异表达于免疫细胞，且是IL-18传递信号必须的受体，因此靶向IL-18Rβ抗体能够特异且有效的抑制IL-18信号。由于体内天然存在IL-18高亲和力decoy receptor IL-18BP，以及膜结合形式IL-18的存在，靶向IL-18本身受多方面影响，作用机制比较复杂。综合而言，靶向IL-18Rβ抗体相对于IL-18信号通路其他成分，在特异性、有效性和安全性方面具有优势。

因此，本领域迫切需要开发一种特异性靶向IL-18Rβ的抗体，用以治疗自身免疫疾病和炎症疾病等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种自身免疫疾病和炎症疾病等的新型治疗手段。

本发明的又一目的在于提供一种针对IL-18Rβ的抗体及其应用。

在本发明的第一方面，提供了一种针对IL-18Rβ的抗体或其抗原结合片段。

在另一优选例中，所述抗体或其抗原结合片段能够特异性结合IL-18Rβ。

在另一优选例中，所述抗体或其抗原结合片段包括：

(a)重链互补决定区CDRH1、CDRH2、CDRH3，所述CDRH1、CDRH2、CDRH3的氨基酸序列分别如SEQ ID NO:2、3和4所示，或者分别如SEQ ID NO:10、3和11所示，或者分别如SEQ IDNO:2、3和11所示；和