[发明专利]作为MAT2A抑制剂的双环类化合物

说明书

本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其制备方法，以及作为MAT2A抑制剂的用途。

本发明要求2021年2月5日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110161728.2，发明名称为“作为MAT2A抑制剂的双环类化合物”的中国专利申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。

技术领域

本发明涉及一种新型的双环类化合物或其药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为MAT2A抑制剂的用途。

背景技术

甲硫氨酸腺苷转移酶(methionine adenosyltransferase,MAT)，又称S-腺苷甲硫氨酸合成酶，是能够催化甲硫氨酸(methionine,Met)与ATP反应生成S-腺苷甲硫氨酸(S-Adenosyl-L-methionine,SAM)的一类酶。SAM是体内主要的甲基供体，能够通过转甲基反应调控基因的表达、转录与翻译，进而对细胞的生长、死亡及分化产生重要影响。不仅如此，SAM还参与多胺以及谷胱甘肽的生物合成。

MAT酶主要有三个亚型，MAT1A、MAT2A与MAT2B。MAT1A主要存在于正常肝细胞中，而MAT2A则广泛分布于肝外细胞。这两个亚型在催化效率及调控方式上存在差异。MAT2B不具有催化合成SAM的能力，而是作为MAT2A的调节亚基，与MAT2A形成复合物后，调节MAT2A的催化活性。

研究指出，在肝癌细胞中，MAT1A的表达水平下调和MAT2A的表达增加，进而促进肝癌细胞的增殖。除此以外，MAT2A表达水平异常升高的现象同样存在于多类其他肿瘤，并且通过沉默编码MAT2A的基因能够导致癌细胞的死亡。进一步，Marjon等人(Cell Reports15(3)(2016)574–587)发现MTAP缺失的癌细胞系对MAT2A抑制敏感。MTAP又称甲硫腺苷磷酸化酶，其在正常的组织细胞中广泛表达。该酶能够催化甲硫腺苷(MTA)转化为5-甲基硫代核糖-1-磷酸及腺嘌呤。这一过程也是人体内甲硫氨酸补偿途径的重要环节。当MTAP缺失后，MTA的代谢途径受到抑制，进而导致体内MTA大量蓄积，最终造成癌细胞对MAT2A抑制的敏感性增强。

编码人MTAP的基因位于染色体9p21区域(chr9p21)，其在所有肿瘤中纯合缺失的频率约为15％左右，且在不同肿瘤中的缺失频率有所不同。缺失频率较高的瘤种包括胶质瘤、间皮瘤、黑色素瘤、胃癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液性软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤等。

在人染色体9p21区域不仅包含编码MTAP的基因，该区域还包含肿瘤抑制基因p16INK4A(又称CDKN2A)及p15INK4B。在80％-90％的CDKN2A缺失的肿瘤中，MTAP也同样处于缺失的状态。

鉴于MAT2A的表达水平在多类肿瘤中异常升高，包括胃癌、结肠癌、肝癌和胰腺癌等，并且选择性抑制MAT2A能够降低MTAP缺失癌细胞的增殖活性。因此，选择性抑制MAT2A能够作为一种有效的肿瘤治疗手段。

WO2018039972、WO2018045071和WO2019191470公开了用于治疗肿瘤的MAT2A抑制剂杂环化合物。

发明内容

本发明提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

L选自O、NH或者化学键；