[发明专利]一种甜菊醇衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种甜菊醇衍生物及其制备方法和应用；其技术发方案以甜菊醇为母体，进行多步化学修饰，得到具有抗癌活性的高选择性甜菊醇衍生物，该系列部分衍生物有效地抑制肿瘤细胞增殖，具有良好的抗肿瘤活性，同时保留了较高的选择性，诱导肿瘤细胞凋亡，通过肿瘤细胞活性氧的过量产生、破坏线粒体膜电位和大部分细胞停滞在细胞周期的G0/G1期来保护心肌细胞的死亡和损伤。本发明的药物分子对细胞具有高选择性且对癌细胞具有显著的抗增殖活性，可作为制备治疗肿瘤的一种先导化合物；涉及药物设计和药物化学领域。

技术领域

本发明涉及药物设计和药物化学领域，更具体地，涉及一种新型高选择性甜菊醇衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是机体局部组织的细胞在各种内在和外界的致癌因子长期作用下，逐渐发生持续性异常增生所形成的新生物。瘤细胞具有异常的结构和功能，生长能力非常旺盛，与周围组织及整体生长不相协调，具有相对无限制性，且分化成熟能力减弱，接近幼稚的胚胎细胞，不具备任何生理功能，根本背离机体的需要。致肿瘤因子的刺激停止后，肿瘤组织仍继续不断地生长。良性肿瘤细胞分化较成熟，与相应器官正常分化的细胞十分相似，瘤体被纤维包膜包裹，生长缓慢，停留于局部，在生长过程中不产生浸润和转移，对机体影响较小，一般不破坏机体。恶性肿瘤则具有内在的危险性。它生长迅速，瘤细胞分化差，瘤体一般无包膜，即使有亦为假包膜，可被瘤细胞的生长所穿透，从而发生浸润，破坏器官的结构和功能，并能转移到其他器官，因而对机体产生严重影响。恶性肿瘤同样可引起局部压迫和阻塞症状，尚能并发溃疡形成、出血，甚至穿孔，导致腹膜炎等严重后果。恶性肿瘤的晚期患者，由于疼痛影响进食、睡眠，同时肿瘤的慢性消耗与机体争夺营养，以及由于出血感染、发热及肿瘤组织坏死产生的毒素引起机体代谢紊乱，从而发生恶病质，表现为严重消瘦、乏力、贫血和全身衰竭状态。

甜菊糖是一种商业甜味剂，被认为是非热量糖的替代品，适用于糖尿病、苯丙酮尿症患者及肥胖者。甜菊糖苷在碱性条件下可使糖苷键裂解为甜菊醇。甜菊醇在酸性条件或氧化剂的影响下可重排为异甜菊醇。由于甜菊醇本身的不稳定性，因此许多人对甜菊醇的修饰望而却步。甜菊醇的分子量为318.46g/mol，符合类药五原则；甜菊醇结构中存在端烯、羧基和羟基，为衍生物的修饰提供了多样性。甜菊醇具有非常广阔的医用前景，因其特殊的骨架结构，因此具有广泛的生物活性，如抗炎、抗肿瘤、抗菌、清热解毒等作用。

发明内容

本发明的目的之一在于提供新的具有高选择性和显著抗肿瘤活性的化合物。

本发明的目的之二在于提供所述具有抗肿瘤活性甜菊醇衍生物的制备方法。

本发明的目的之三在于提供所述化合物在抗肿瘤上的应用。

为此，本发明提供的第一个技术方案为一种甜菊醇衍生物，具有式1结构通式：

式1

其中，R₁为H、甲基、烯丙基、MEM基、5-溴戊基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、异戊酰基的其中之一；

R₂为烯丙基、烯丁基、异戊基、苯乙基、苯丙基、对氟苯乙基、环己烷乙基、5-溴戊基的其中之一。

本发明提供的第二个技术方案为：

上述的甜菊醇衍生物的制备方法，依次包括下述步骤：

（1）化合物2a-2g的合成

将0.31mmol甜菊醇、0.93mmol碳酸钾和对应的0.37mmol卤代烷烃类化合物溶解于3mL丙酮溶液中，将混合物在60℃搅拌，反应3h；混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤溶液，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，使用硅胶柱对残留物进行色谱分析，得到纯产物2a-2g；

（2）化合物3a-3g的合成