[发明专利]芳香族化合物、其制备方法、药物组合物和应用

说明书

本发明公开了一种芳香族化合物、其制备方法、药物组合物和应用。本发明提供了一种如式I所示的芳香族化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备抑制剂中的应用，所述的抑制剂为ATG5‑ATG16L和/或ATG5‑TECAIR蛋白‑蛋白相互作用抑制剂。所述如式I所示的芳香族化合物能够在分子水平上有效地抑制自噬过程中的关键ATG5‑ATG16L和/或ATG5‑TECAIR蛋白‑蛋白相互作用，对人乳腺癌细胞MCF‑7以及人结肠癌细胞HCT‑116具有一定的抑制增殖作用。

技术领域

本发明涉及芳香族化合物、其制备方法、药物组合物和应用。

背景技术

自噬是一个高度保守的细胞自我消化的过程—将细胞内容物运输到溶酶体完成降解。自噬作为一个正常的细胞应激反应和一个精细的控制机制在压力条件下调节细胞存活,提供一些能量和代谢前提,清除损伤的蛋白和细胞器。近些年来越来越多的研究证据表明，自噬缺陷或异常在癌症的发生、发展和治疗中起着重要作用，因而调节自噬作为癌症治疗方法具有相当大的潜力。尽管自噬在癌症发生的早期阶段具有肿瘤抑制作用，但它有利于已形成的肿瘤的存活。这主要是因为自噬有利于肿瘤细胞抵抗肿瘤组织中的营养缺乏和低氧等极端环境。这种情况在实体肿瘤的中心部位更为突出，自噬水平明显高于周围。在某些肿瘤中，自噬为癌细胞提供了能量来源，从而使癌细胞在缺乏营养、低氧和酸性环境等不利环境中存活。自噬被认为是在这种不利条件下为癌细胞提供能量，从而具有促癌作用。除此之外，自噬在早期转移过程中具有重要作用。因此，发展自噬抑制剂可以作为现有的抗肿瘤治疗方法的有力补充。

现有自噬抑制剂包括PI3K抑制剂，环己酰亚胺，液泡型H(+)-ATP酶抑制剂，溶酶体腔管碱化剂和酸性蛋白酶抑制剂等。而大多数自噬抑制剂仍然处于临床前开发阶段。自噬下游通路的关键蛋白ATG5是一个全新的潜在靶标，目前尚没有小分子抑制剂报道。同时，ATG5位于自噬通路的下游，以它为靶标可以降低副作用，在药物安全性方面有先天优势。

发明内容

本发明所要解决的是现有技术缺乏对ATG5-ATG16L和/或ATG5-TECAIR蛋白-蛋白相互作用具有抑制作用的小分子化合物，为此，本发明提供了一种芳香族化合物、其制备方法、药物组合物和应用，该类化合物能够在分子水平上有效地抑制自噬过程中的关键ATG5-ATG16L和/或ATG5-TECAIR蛋白-蛋白相互作用，从而抑制自噬过程。此外，它们对乳腺癌细胞MCF-7和结肠癌细胞HCT-116细胞表现出一定的杀伤作用，具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种如式I所示的芳香族化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备抑制剂中的应用；所述的抑制剂为ATG5-ATG16L和/或ATG5-TECAIR蛋白-蛋白相互作用抑制剂；

其中，

m为0、1、2或3；X为O或S；Z为CH；Y为CR²或N；n为0、1、2、3或4；

R¹为羧基或被R^1-1取代的C₆～C₁₀芳基；

R²为C₆～C₁₀芳基；

R³为氢、C₁～C₆烷基或C₃～C₆环烷基；

R⁴独立地为C₁～C₆烷基、被卤素取代的C₁～C₆烷基、硝基、

所述R^1-1独立地为羧基；