[发明专利]一种PI3Kδ/γ的药物组合及其治疗肿瘤的方法

权利要求书

1.一种药物组合，包含磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂和第二治疗剂，其中所述第二治疗剂为双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂或它们的组合；优选地，所述的双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂选自PD-L1/TGFβ双重抑制剂和PI3K抑制剂的组合；或PD-1/TGFβ双重抑制剂和PI3K抑制剂的组合。

2.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述PD-L1/TGFβ双重抑制剂为融合蛋白。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合，其中所述PD-L1//TGFβ双重抑制剂包含PD-L1靶向部分和TGFβ受体结构域，所述TGFβ受体结构域包含转化生长因子β受体II(TGFβRII)或其功能活性片段。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其中所述PD-L1//TGFβ双重抑制剂包含多肽，其中所述多肽至少包含：(i)抗PD-L1抗体的重链可变区；和(ii)TGFβRII或其功能活性片段。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体重链可变区包含HCDR1，HCDR2，HCDR3；其中所述HCDR1包含与SEQ ID NO:1所示氨基酸序列至少约70％序列同一性的氨基酸序列，所述HCDR2包含与SEQ ID NO:2所示氨基酸序列至少约70％序列同一性的氨基酸序列，且所述HCDR3包含与SEQ ID NO:3所示氨基酸序列至少约70％序列同一性的氨基酸序列；或

其中所述HCDR1，HCDR2，HCDR3分别与以下分子的HCDR1，HCDR2，HCDR3具有至少约80％的序列同一性：Atezolizumab、Avelumab、BMS-936559、MPDL3280A(RG7446)或durvalumab(MEDI-4736)。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体重链可变区包含HCDR1，HCDR2，HCDR3，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或通过氨基酸加成、消除或者取代反应所得到的具有与SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列不超过2个氨基酸差异的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列或通过氨基酸加成、消除或者取代反应所得到的具有与SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列不超过2个氨基酸差异的氨基酸序列；所述HCDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列或通过氨基酸加成、消除或者取代反应所得到的具有与SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列不超过2个氨基酸差异的氨基酸序列。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合，其中所述抗PD-L1抗体重链可变区包含选自下组的氨基酸序列：(a)SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；(b)与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列至少约85％，90％，95％或者99％序列同一性的氨基酸序列；(c)通过加成、消除或取代反应所得到的与SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列具有1个或更多差异的氨基酸序列；和(d)与以下分子的重链可变区具有至少约80％的序列同一性的氨基酸序列：Atezolizumab、Avelumab、BMS-936559、MPDL3280A或durvalumab。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合，其中所述TGFβRII或其功能活性片段包含：

(a)SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；

(b)具有与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列至少约85％序列同一性的氨基酸序列；或

(c)具有与SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列相比，添加，缺失和/或取代一个或多个氨基酸的氨基酸序列。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合，其中所述多肽还包含连接子，所述连接子将所述抗PD-L1的抗体或其抗原结合片段的重链可变区的C末端与所述TGFβRII或其功能活性片段的N末端相连接。