[发明专利]一种PI3Kδ/γ的药物组合及其治疗肿瘤的方法

说明书

本申请涉及一种药物组合，其包含磷酸肌醇3‑激酶(PI3K)抑制剂和第二治疗剂，其中所述第二治疗剂为免疫检查点的抑制剂，TGFβ抑制剂，双功能免疫检查点/TGFβ抑制剂或其组合。本申请还提供了包括施用组合的治疗方法，和药物组合用于治疗肿瘤的用途。

技术领域

本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种治疗肿瘤的方法和组合。

背景技术

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号转导途径是人类癌症中最高度突变的系统之一。PI3K是细胞内脂质激酶的独特且保守的家族的成员，其使磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基团磷酸化。PI3K家族包括15种激酶，其具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常由酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体活化以产生(3,4,5)-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，其接合下游效应子，如AKT/PDK1途径中的那些，mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。II类和III类PI3K通过合成3-二磷酸磷脂酰肌醇(PI(3)P)和(3,4)-二磷酸磷脂酰肌醇(PI(3,4)P2)，在细胞内运输中起关键作用。PI3K是控制细胞生长(mTORC1)或监测基因组完整性(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)的蛋白激酶。

存在四种I类PI3K的哺乳动物亚型：PI3K-α、β、δ(Ia类PI3K)和PI3K-γ(Ib类PI3K)。这些酶催化PIP3的产生，导致对细胞存活、分化和功能重要的下游效应途径的活化。PI3K-α和PI3K-β广泛表达，是来自细胞表面受体的信号转导的重要介质。PI3K-α是最常见于癌症中的突变的亚型，并且在胰岛素信号转导和葡萄糖稳态中起作用(Knight等人Cell(2006)125(4):733–47；Vanhaesebroeck等人Current Topic Microbiol.Immunol.(2010)347:1–19)。PI3K-β在磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)缺失的癌症中被活化。两种亚型都是研发中的小分子疗法的癌症靶标。

PI3K-δ和-γ优先在白细胞中表达，并且在白细胞功能中是重要的。这些亚型也有助于血液学恶性肿瘤的发展和维持(Vanhaesebroeck等人Current TopicMicrobiol.Immunol.(2010)347:1–19；Clayton等人J Exp Med.(2002)196(6):753–63；Fung-Leung Cell Signal.(2011)23(4):603–8；Okkenhaug等人Science(2002)297(5583):1031–34)。PI3K-δ通过与PI3K调节亚基(p85)的Sarc同源2(SH2)结构域的相互作用或通过与RAS的直接相互作用被细胞受体(例如，受体酪氨酸激酶)活化。

转化生长因子β(TGFβ)是对免疫系统有显著影响的强效细胞因子。TGFβ在免疫系统中的主要功能是维持对外来病原体的耐受和初始免疫应答。在哺乳动物中鉴定到TGFβ的三种同种型，即TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3，其中TGFβ1是主要的同种型。TGFβ以潜伏形式分泌，分泌的全部TGFβ中只有一小部分在生理条件下活化。TGFβ的生物学作用大部分通过TGFβ与受体ALK5和TGFβ受体II(TGFβR2)的结合而实现。具体说，活性TGFβ二聚体能结合四聚体ALK5和TGFβR2复合物，以启动信号转导。TGFβ的初始结合不需要ALK5，但信号转导需要它。

程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)为CD28超家族成员。PD-1表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡配体-1(programmed deathligand 1，PD-L1)和PD-L2。PD-L1与T细胞上的受体PD-1相互作用，在免疫应答的负调控方面发挥着重要作用。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，表达的PD-L1有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。PD-1/PD-L1通路抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答