[发明专利]一种盐酸鲁拉西酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括在三乙胺/水体系下制备鲁拉西酮游离碱。进一步结晶制得盐酸鲁拉西酮。本发明所提供的制备方法，克服了现有技术诸多不足，获得的产物纯度高，有利于工业化实施。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种盐酸鲁拉西酮的制备方法。

背景技术

鲁拉西酮(Lurasidone，市售产品的商品名为Latuda)，临床上常以其盐酸盐的形式使用。盐酸鲁拉西酮的化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基]甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，英文化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)pipe razinyl]methyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dionehydrochloride，分子式为C₂₈H ₃₆N₄O₂S·HCl，分子量为529.14；其化学结构式为：

现有技术CN107936007公开制备盐酸鲁拉西酮路线，包括如下步骤：

步骤A：如式I所示的环己烷二甲醇磺酸酯、如式II所示的苯并异噻唑哌嗪、碳酸钾、甲苯反应生成如式Ⅲ所示的中间产物，反应式如下：

步骤B：如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的降冰片二甲酰亚胺、碳酸钾、水反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮，反应式如下：

步骤C：化合物V鲁拉西酮精制品与异丙醇加入反应釜中，搅拌，升温至全部溶解后，降温，滴加稀盐酸溶液，滴加完毕后，降温至5℃至15℃，保持搅拌1小时至3小时，离心，得到盐酸鲁拉西酮。

现有技术CN110734434在CN107936007基础上提供了一种改进的制备盐酸鲁拉西酮路线，包括如下步骤：在有机溶剂中加入(R,R’)-1,2-二(甲磺酰基-2氧甲基)环己烷、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑和碱，在 50℃～150℃反应6-20小时，得到中间体I；再加入二环[2,2,1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，在50℃～150℃反应 6～20小时，即得含鲁拉西酮(中间体II)的反应液；将所得的反应液分离提纯后即得鲁拉西酮，与盐酸成盐后得到盐酸鲁拉西酮；反应式参见下式。

上述现有技术公开的制备盐酸鲁拉西酮的方法，第一步的反应条件均为碳酸钾/甲苯体系，至少存在以下一种缺陷：

(1)制备中间体I过程中，碳酸钾在甲苯中溶解性较差，一般需要加入过量的碳酸钾才能促使反应完全，会造成物料浪费，并且在后处理时造成较大量的碱性废水，造成后期污水处理困难；

(2)制备中间体I过程中，采用碳酸钾与甲苯体系，反应温度较高，会造成能源浪费；

(3)制备中间体I过程中，采用碳酸钾体系会产生碳酸酯类杂质(如下式杂质1-杂质4)，这些杂质会传递到后续步骤中，传递的杂质与后续步骤的产物性质类似，在后处理过程中很难去除干净；

(4)由于中间体I在甲苯中溶解性较差，反应过程中生成的中间体会析出，与碳酸钾混合后吸附在反应器壁上，造成物料反应不完全；

(5)制备中间体I反应过程中碳酸钾和甲苯体系是固液两相体系，造成取样困难，不容易监测到体系内真实反应情况；