[发明专利]一种高纯度肌酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度肌酸的制备方法，包括如下步骤：S1、将除杂剂加入至肌氨酸钠水溶液中，搅拌至完全溶解；S2、调节步骤S1中混合物的pH值至9‑11，并加热混合物至50‑70℃，然后缓慢加入单氰胺水溶液进行缩合反应，反应时间为1‑4h；S3、将步骤S2中反应后的混合物进行冷却结晶、过滤、洗涤、干燥处理，即得成品；其中，所述步骤S1中，除杂剂为亚硫酸、亚硫酸盐或亚硫酸氢盐；整个反应体系中所述除杂剂的质量含量为0.01‑1wt％。其在保证采用现有最佳肌酸生产工艺的基础上，产物中双氢三嗪未检出，并且生产成本低，产物收率高、纯度高。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种高纯度肌酸的制备方法。

背景技术

肌酸(Creatine)化学名称：N-甲基胍基乙酸，是一种含氮的有机酸，化学式为C₄H₉N₃O₂，自然存在于脊椎动物体内，能够辅助为肌肉和神经细胞提供能量。它可以快速增加肌肉力量，加速疲劳恢复，提高爆发力，被运动员及健美者广泛使用。

《食品安全国家标准运动营养食品通则》GB24154-2015中，各类运动项目产品中营养成分的种类和每日使用量：肌酸1-3g/日，为营养食品添加剂中量比较大的品种，每年全球用量1万吨以上，美国及欧洲国家和地区是肌酸消费主要市场，美国药典委员会于2020年将肌酸收录于版美国药典 USP43-NF38-4920，列入膳食补充剂，于2020年11月01日实施，意味着药典实施日之后进入美国市场的肌酸质量标准必须符合美国药典的要求。

双氢三嗪，化学名称为2-[(4-氨基-2,5-二氢-1H-1,3,5-三嗪-6-亚基)-甲基铵]乙酸盐，英文简称：Dihydrotriazine。双氢三嗪化合物是肌酸产品制备过程中的副产物，由于其是致癌物质，美国药典对其进行了近于苛刻的控制，规定肌酸产品中双氢三嗪的含量低于0.0005％ (5ppm)。因此，需要从源头上、对肌酸反应工艺进行控制，从而达到对肌酸产品质量的控制的目的。

但是，现有技术中记载的肌酸生产工艺中并未提及对双氢三嗪杂质的控制。如专利 WO2004/031133A1，其记载了用剧毒氯氰先制备氰胺，然后与肌氨酸钠反应制备肌酸，未提及双氢三嗪杂质控制，但是由于肌氨酸钠中残存甲醛，因此在合成肌酸时必定会有双氢三嗪杂质的生成。专利CN1140707A，其记载了采用肌氨酸钠与单氰胺工艺生产肌酸，文中也未提及到双氢三嗪杂质控制。专利CN1240207A，其采用氯乙酸与甲胺反应制得肌氨酸钠，肌氨酸钠中不含甲醛，因此，在合成肌酸时不会生成双氢三嗪杂质，但是通过这种方式制得的肌氨酸钠，其质量差，因此，由其后续与单氰胺反应合成肌酸时，生成的肌酸含量低，其它杂质多，不是最优工艺。专利CN1253945A，记载了一种用于制备肌酸或肌酸一水合物的方法，虽然肌酸收率高，但是并未提及对双氢三嗪杂质的控制。专利CN101415672A，记载了用于制备肌酸、肌酸一水合物或胍基乙酸的方法，其采用乙醇胺金属催化脱氢，制备肌氨酸盐，然后再制备肌酸，虽然制得的肌氨酸盐中不含甲醛，因此最终合成的肌酸中不含有双氢三嗪杂质，但是此方法会用到高压设备、金属催化剂，而且原料醇胺中存在不同取代基，生成的肌酸产品中含有的其它杂质多，肌酸中重金属含量容易超标。专利CN106065411 A，其采用发酵法生产肌酸，虽然产物中不含有双氢三嗪，但是发酵浓度只能做到61g/L，由于产物中有机杂质多，需要将生成的产物过树脂交换柱，导致产品的生产效率及成本均不理想。

综上，现在全球生产肌酸的主流路线为采用肌氨酸钠作为原料，将其与单氰胺反应继而生产肌酸，从产品质量、生产成本等方面，上述合成路线为最佳路线，但是通过对上述反应机理的深入研究，发现因为肌氨酸钠中含有甲醛，因此，采用上述合成路线合成肌酸时都会有双氢三嗪杂质的生成，双氢三嗪杂质的浓度在3-25ppm。随着对杂质毒理研究的深入，发现双氢三嗪有致癌性，因此，亟需研究出一种不含有双氢三嗪毒性杂质的肌酸生产工艺。

发明内容