[发明专利]石蒜碱衍生物中间体及其应用、石蒜碱衍生物HYL78的制备方法

权利要求书

1.一种石蒜碱衍生物中间体，其特征在于，所述石蒜碱衍生物中间体如式(4)～(5)任一所示：

其中，R₁选自卤素。

2.如权利要求1所述的石蒜碱衍生物中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将化合物(1)进行N-甲基化反应，制备化合物(2)；

将所述化合物(2)与化合物(3)进行Suzuki偶联反应，制备化合物(4)；

将所述化合物(4)与闭环试剂进行闭环反应，制备化合物(5)；

所述化合物(1)～(5)的结构如下所示：

其中，R₁分别独立地选自卤素；R₂选自硼酸基或硼酸酯基。

3.根据权利要求2所述的石蒜碱衍生物中间体的制备方法，其特征在于，R₁分别独立地选自Cl或Br；和/或

所述R₂选自硼酸基或硼酸频哪醇酯基。

4.根据权利要求2～3任一项所述的石蒜碱衍生物中间体的制备方法，其特征在于，所述N-甲基化反应在碱性条件下进行，采用的N-甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一种或多种，所述N-甲基化反应的温度为0～20℃，时间为0.5h～2h。

5.根据权利要求2～3任一项所述的石蒜碱衍生物中间体的制备方法，其特征在于，所述Suzuki偶联反应在钯催化剂和碱的作用下进行，所述化合物(2)与所述化合物(3)的物质的量之比为(1～2):1。

6.根据权利要求2～3任一项所述的石蒜碱衍生物中间体的制备方法，其特征在于，所述闭环反应在路易斯酸的作用下进行，所述化合物(4)与所述闭环试剂的物质的量之比为1:(1～10)，所述闭环试剂选自甲醛或聚甲醛中的一种或多种。

7.根据权利要求2～3任一项所述的石蒜碱衍生物中间体的制备方法，其特征在于，制备所述化合物(2)的过程中，还包括如下步骤：

采用乙酸乙酯对所述N-甲基化反应的产物进行萃取，然后取有机相浓缩，得到所述化合物(2)；和/或

制备所述化合物(4)的过程中，还包括如下步骤：

将所述Suzuki偶联反应的产物过滤，取滤液浓缩并进行色谱分离，得到所述化合物(4)，所述色谱分离采用的淋洗剂选自石油醚和乙酸乙酯中的一种或多种；和/或

制备所述化合物(5)的过程中，还包括如下步骤：

将所述闭环反应的产物进行反向液相色谱分离，得到所述化合物(5)；所述反向液相色谱分离的流动相为乙腈、水和甲酸的混合液，所述乙腈和所述水的体积比为(15～70):(30～85)，所述甲酸的质量浓度为0.1％。

8.如权利要求1所述的石蒜碱衍生物中间体在制备石蒜碱衍生物HYL78中的应用。

9.一种石蒜碱衍生物HYL78的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

采用如权利要求2～7任一项所述的石蒜碱衍生物中间体的制备方法制备化合物5；

将所述化合物(5)与乙烯基试剂进行交叉偶联反应，制备化合物(6)；

将所述化合物(6)进行加氢还原反应，制备石蒜碱衍生物HYL78；

所述化合物(5)和所述石蒜碱衍生物HYL78的结构如下所示：

10.根据权利要求9所述的石蒜碱衍生物HYL78的制备方法，其特征在于，所述交叉偶联反应在钯催化剂、磷配体和碱的作用下进行，所述乙烯基试剂选自乙烯三氟硼酸钾、乙烯基硼酸频哪醇酯和乙烯基三丁基锡中的一种或多种，所述化合物(5)与所述乙烯基试剂的物质的量之比为1:(1～10)。

11.根据权利要求9～10任一项所述的石蒜碱衍生物HYL78的制备方法，其特征在于，制备所述化合物(6)的过程中，还包括如下步骤：

采用乙酸乙酯萃取所述交叉偶联反应的产物，取有机相浓缩并进行色谱分离，得到所述化合物(6)；所述色谱分离采用的淋洗剂选自石油醚和乙酸乙酯中的一种或多种。