[发明专利]石蒜碱衍生物中间体及其应用、石蒜碱衍生物HYL78的制备方法

说明书

本发明涉及一种石蒜碱衍生物中间体及其应用、石蒜碱衍生物HYL78的制备方法。该石蒜碱衍生物中间体，可应用于制备石蒜碱衍生物HYL78，石蒜碱衍生物中间体(4)通过闭环反应得到石蒜碱衍生物中间体(5)，石蒜碱衍生物中间体(5)与乙烯基试剂进行交叉偶联反应后，进一步通过加氢还原反应就得到石蒜碱衍生物HYL78，原料易得、制备过程工艺条件易控，有利于石蒜碱衍生物HYL78的大规模生产。

技术领域

本发明涉及化合物合成技术领域，特别涉及一种石蒜碱衍生物中间体及其应用、石蒜碱衍生物HYL78的制备方法。

背景技术

Wnt信号转导途径是一类在生物体进化过程中高度保守的信号转导途径，调节控制着众多生命活动过程。在动物体早期发育中，Wnt信号决定背腹轴的形成、胚层建立、体节分化、组织或器官形成等一系列重要事件，并直接控制着增殖、分化、极化、凋亡与抗凋亡等细胞的命运。Wnt蛋白的十几个成员通过与细胞膜上不同的受体作用参与了不同的信号转导途径，其中β-catenin/TCF转录复合物的经典Wnt信号转导途径(Wnt/β-catenin途径)与众多的癌症和疾病有关系，例如骨质疏松、神经退化和糖尿病等。因此，调节失控的Wnt/β-catenin信号转导途径可以作为治疗与Wnt/β-catenin信号途径相关疾病的一个有效方法。

石蒜碱衍生物HYL78可作为Wnt/β-catenin转导途径的小分子激活剂，化学名称为N-甲基-4-乙基-5,6-二氢-8,9-二氧亚甲基-菲啶。有研究表明：石蒜碱衍生物HYL78通过作用于Axin的DIX域，增强了Axin和LRP6的协同作用，从而促进LRP6磷酸化和Wnt信号转导，并揭示了其在造血干细胞移植中应用的潜力。

然而，技术人员聚焦于研究HYL78的具体作用机理，对其合成制备涉及甚少，传统的制备方法需要从先从石蒜碱植物中提取石蒜碱(Lycorine)，再进一步通过化学反应制备HYL78，整个过程工艺复杂，成本较高，不利于大规模生产。

发明内容

基于此，有必要提供一种石蒜碱衍生物中间体及其应用、石蒜碱衍生物HYL78的制备方法。该石蒜碱衍生物HYL78的制备方法直接以简单易得的原料通过化学合成就制得石蒜碱衍生物HYL78。

本发明的一方面，提供一种石蒜碱衍生物中间体，所述石蒜碱衍生物中间体如式(4)～(5)任一所示：

其中，R₁选自卤素。

本发明的另一方面，提供如上所述的石蒜碱衍生物中间体的制备方法，包括如下步骤：

将化合物(1)进行N-甲基化反应，制备化合物(2)；

将所述化合物(2)与化合物(3)进行Suzuki偶联反应，制备化合物(4)；

将所述化合物(4)与闭环试剂进行闭环反应，制备化合物(5)；

所述化合物(1)～(5)的结构如下所示：

其中，R₁分别独立地选自卤素；R₂选自硼酸基或硼酸酯基。

在其中一些实施例中，R₁分别独立地选自Cl或Br；和/或

所述R₂选自硼酸基或硼酸频哪醇酯基。

在其中一些实施例中，所述N-甲基化反应在碱性条件下进行，采用的N-甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一种或多种，所述N-甲基化反应的温度为0～20℃，时间为0.5h～2h。

在其中一些实施例中，所述Suzuki偶联反应在钯催化剂和碱的作用下进行，所述化合物(2)与所述化合物(3)的物质的量之比为(1～2):1。