[发明专利]环磷酰胺的精制方法

说明书

本发明提供了一种环磷酰胺的精制方法，包括将环磷酰胺粗品加入水中溶解，加入乙醚和分子筛，搅拌，去除分子筛，降温析晶后真空抽滤，微波真空低温干燥，所得的产品颗粒粒径小于等于10μm，具有改善的水溶性和稳定性。

技术领域

本发明涉及一种环磷酰胺的制备方法领域，特别是将环磷酰胺粗品特定方法结晶纯化干燥，得到稳定的精制产品。

背景技术

环磷酰胺(Cyclophosphane)，根据中国药典2015版记载，其化学成分为P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物-水合物，按无水物计算，含C7H15Cl2N2O2P不得少于98.0％，分子式C7H15Cl2N2O2p·H2O，为白色结晶或结晶性粉末；失去结晶水即液化；溶于水但溶解度不大，水溶液不稳定，其原研为百特国际有限公司，适用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌，实体瘤如神经母细胞瘤、卵巢癌、乳癌、各种肉瘤及肺癌等。也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗，在体外无抗肿瘤活性，进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺。而醛酰胺不稳定，在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用。

现有技术中环磷酰胺的精制方法包括如下几种工艺，1)环磷酰胺粗品溶于丁基咪唑类离子溶液，在35-40℃溶解，加入水，冷却析出晶体产物，回收离子液体(CN107501327)；2)采用水或丙酮作为溶剂，通过升温溶解，再降温析晶，通过晾干、真空干燥或冷冻干燥的方法得到结晶(CN107936061,CN107540711，CN109535201)；

现有技术的工艺方法都得到纯度提高的环磷酰胺晶体，然而普遍存在的问题是环磷酰胺不稳定，由于室温下环磷酰胺会发生无水合物和一水合物的转变，导致不稳定状态。在湿度较高时无水形式会吸收水分形成一水合物而干燥条件下又失去水分导致液化，这使得制备稳定药物成为难题，在保存运输过程中通常需要在密封状态，临床使用时，水溶性不够，溶解不完全容易导致静脉炎等临床问题。国外研究者通过低温冷冻干燥保持结晶稳定，通过退火冷冻溶液诱导结晶，并在初级干燥和压力调整后降低了晶格内水分子的逸出，防止其脱水。该工艺复杂且需要冷冻溶液诱导，这个过程的成本非常昂贵，并且结晶水的逃逸造成的塌陷结构很难获得晶体颗粒的一致性。我们采用冷冻工艺反复试验后得到的产品普遍粒径较大，水溶性并未得到改善，并且含有冷冻诱导剂杂质，在纯度上并未达到药典标准。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明通过了系统的研究和试验，使用乙醚和水混溶剂析晶，通过乙醚蒸发效应和搅拌速度变化进行析晶并加入分子筛，意外获得了小颗粒的环磷酰胺晶体，本发明并未使用冻干工艺，而采用了微波低温干燥，储存更稳定。

本发明技术方案如下:

步骤1:将环磷酰胺粗品加入水中溶解，其中环磷酰胺粗品和水的重量比为1：4-20，滤去未溶解杂质；

步骤2：降温后加入乙醚和分子筛，搅拌，去除分子筛，继续搅拌降温，析晶后真空抽滤，得到滤饼，其中环磷酰胺粗品和乙醚的重量比为1：5-9，环磷酰胺粗品和分子筛的重量比为5-30：1；

步骤3：用乙醚冲洗分子筛和抽滤装置，合并滤液，滤液除去乙醚，将所得沉淀物和步骤2所得滤饼合并，微波真空低温干燥，即得；

纯化工艺决定环磷酰胺的特性，本发明有益效果是相对现有技术，产品粒径更小更均匀，常温和30-50％的湿度范围内可以保持一定程度稳定性，为临床配药和药物制备提供了更优质的原料。本发明产品相比冷冻工艺得到的产品晶体更为单一，不含诱导剂，溶解性和稳定性显著提升，同时由于微波干燥温度较低，不会导致蒸发过度引起的内部结构塌陷，也不会产生过度膨化和孔隙问题，颗粒致密稳定，可形成便于再次干燥的非临界体。