[发明专利]手性NHC催化制备手性3,2`-吡咯烷螺环吲哚骨架化合物的方法

说明书

本发明公开了手性NHC催化制备手性3,2'‑吡咯烷螺环吲哚骨架化合物的方法，属于有机合成技术领域，解决现有技术中手性3,2'‑吡咯烷螺环吲哚骨架化合物合成中技术路线复杂，时间长，成本高的问题。本发明的方法中，式I化合物与式II化合物在手性氮杂环卡宾催化剂的作用下，反应生成式III所示的手性3,2'‑吡咯烷螺环吲哚骨架化合物；其反应式为：。本发明反应条件温和，路线短，成本低，并具有衍生物普适性好、优异的产率和高对映选择性等优点。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及手性NHC催化制备手性3,2′-吡咯烷螺环吲哚骨架化合物的方法。

背景技术

3,2′-吡咯烷螺环吲哚骨架化合物具有特别的空间结构且广泛存在于天然生物碱与许多生物活性分子中，研究显示该类化合物具有很好的生物活性，因而在有机化学、天然药物化学以及药物的研究中具有十分重要的意义。目前报道的催化合成3,2′-吡咯烷螺环吲哚骨架类化合物的方法可分为有机金属催化、非金属催化以及协同催化方法。金属催化方法主要包括了铜、钯、铑和汞等金属作为催化剂；有机非金属催化主要包括了手性金鸡纳生物碱衍生的硫脲催化剂、奎宁衍生的催化剂、手性磷酸、二乙胺和四氯化锡等；协同反应方法主要包含了有机金属与非金属有机试剂共同作用催化底物合成最终产物。但采用上述方法存在技术路线复杂，时间长，成本高的问题。

氮杂环卡宾(NHC)作为一类重要的仿生有机催化剂,通过将醛类化合物的反应极性发生翻转,使其由传统的亲电性转化为亲核性。氮杂环卡宾催化的各类反应为碳-碳键的构筑及各类复杂天然产物的合成提供了新的合成方法和策略。但现有技术中，尚未有采用氮杂环卡宾催化剂制备3,2′-吡咯烷螺环吲哚骨架化合物的报道。因此亟需提供一种氮杂环卡宾催化制备手性3,2′-吡咯烷螺环吲哚骨架化合物的方法，解决现有技术中手性3,2′-吡咯烷螺环吲哚骨架化合物合成中技术路线复杂，时间长，成本高的问题。

发明内容

本发明的目的在于，提供手性NHC催化制备手性3,2′-吡咯烷螺环吲哚骨架化合物的方法，反应条件温和，路线短，成本低。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

本发明提供的一种手性NHC催化制备手性3,2′-吡咯烷螺环吲哚骨架化合物的方法，式I化合物与式II化合物在手性氮杂环卡宾催化剂的作用下，反应生成式III所示的手性3,2′-吡咯烷螺环吲哚骨架化合物；其反应式为：

其中，R₁为卤原子、甲基、甲氧基、硝基、4,6-二氟或5,6-二氟；

R₂为甲基、取代或未取代的苯基、萘基、茚基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基或噻吩基；

R₃为取代或未取代的苯基、萘基、茚基、呋喃基、嘧啶基、吲哚基、噻唑基或噻吩基。

本发明的部分实施方案中，所述手性氮杂环卡宾催化剂的结构式如下所示：

本发明的手性NHC催化制备手性3,2′-吡咯烷螺环吲哚骨架化合物的方法的反应过程如下：

式II化合物与手性氮杂环卡宾催化剂反应，得到Homoenolates中间体Ⅰ，Homoenolates中间体Ⅰ与亲电体式I化合物进行[2+3]环化反应，氮杂环卡宾催化剂离去继续参与循环过程，不断催化生成式Ⅲ所示的螺环化合物。

本发明的部分实施方案中，式I化合物与式II化合物的摩尔比为0.8～1.2： 0.8～1.2，优选为1：1.2。

本发明的部分实施方案中，式I化合物与手性氮杂环卡宾催化剂的摩尔比为 4～6：1，优选为4～5：1。

本发明的部分实施方案中，所述方法包括以下步骤：