[发明专利]一组芽孢噻唑类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一组芽孢噻唑类化合物，是命名为芽孢噻唑A‑N的14种化合物1‑14，其化学构式依次如式Ⅰ至式ⅩⅩ所示；该化合物是由枯草芽孢杆菌1A751‑Sfp/nrs突变菌株(Bacillus subtilis 1A751‑Sfp/nrs)经过液体发酵后，从其发酵产物中得到。本发明还公开了所述化合物在制备蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)抑制剂中的应用，实验证实本发明提供的芽孢噻唑A‑E(1‑5)对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)有较强的选择性抑制活性，PTP1B已成为治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的极具吸引力的靶点，本发明的化合物有望在糖尿病和肥胖症治疗方面提供新的应用途径。

技术领域

本发明涉及一组芽孢噻唑类化合物，以及该芽孢噻唑类化合物的产生菌株、制备方法和 其在制备蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)抑制剂中的应用。属于微生物技术及其制品与应用技术领 域。

背景技术

噻唑环是天然产物中一类常见的基团，也是化合物中重要的药效官能团，因而备受关注。 如批准上市的抗肿瘤药物博来霉素中的二联噻唑环被证实辅助化合物嵌入DNA。有研究发现， 噻唑环的相连的数量与其活性呈正相关，化学合成的多联噻唑特别是三联噻唑被证明有良好 的活性，但三联噻唑在自然界较为稀少，仅在coryneazolicin(Zhou,X.；Huang,H.；Chen,Y.,et al. J.Nat.Prod.2012,75,2251-2255)和抗肿瘤环肽marthiapeptide A(Takuma,M.；Kuroha,M.； Nagano,Y.,et al.J.Antibiot.2019,72,800-806)中有过报道。因此，发现和研究自然界中新型多 联噻唑类化合物极具价值和迫切。

经检索，有关利用来自植物根际促生菌贝莱斯芽孢杆菌FZB42(BacillusvelezensisFZB42) 的nrs生物合成基因簇并对该基因簇进行克隆，之后构建nrs基因簇高表达的枯草芽孢杆菌突 变菌株，从该菌株的液体发酵产物中分离多联噻唑类化合物，以及芽孢噻唑类化合物在制备 蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)抑制剂中的应用还未见报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一组芽孢噻唑类化合物，以及该芽孢 噻唑类化合物的产生菌株、制备方法和其在制备蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)尤其是蛋白酪氨酸 磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂中的应用。

本发明所述的一组芽孢噻唑类化合物，其特征在于：所述芽孢噻唑类化合物是命名为芽 孢噻唑A的化合物1；或是命名为芽孢噻唑B的化合物2；或是命名为芽孢噻唑C的化合物 3；或是命名为芽孢噻唑D的化合物4；或是命名为芽孢噻唑E的化合物5；或是命名为芽孢 噻唑F的化合物6；或是命名为芽孢噻唑G的化合物7；或是命名为芽孢噻唑H的化合物8；或是命名为芽孢噻唑I的化合物9；或是命名为芽孢噻唑J的化合物10；或是命名为芽孢噻唑K的化合物11；或是命名为芽孢噻唑L的化合物12；或是命名为芽孢噻唑M的化合物13； 或是命名为芽孢噻唑N的化合物14；其化学构式依次如式Ⅰ至式ⅩⅩ所示(结构式中的阿拉 伯数字是化学结构中碳原子的标位)：