[发明专利]一种左卡尼汀的全连续流制备方法

说明书

本发明属于有机化学工程技术领域，具体为一种左卡尼汀的全连续流制备方法。本发明将氯气和双乙烯酮的反应液经过微混合器进行混合后，输送到微通道反应器内，进行连续氯化、酯化反应得到4‑氯乙酰乙酸酯；然后，将反应液继续与还原酶同时输送到第二微混合器和微通道反应器中，进行连续酶催化反应得到（R）‑4‑氯‑3‑羟基丁酸酯；反应液继续与三甲胺溶液同时输送到第三个微混合器和微通道反应器中，进行连续取代、水解反应；最终通过连续除盐和连续浓缩系统，得到最终产品左卡尼汀。本发明方法相比传统间歇釜式合成方法，安全性好，反应时间短，自动化程度高，过程连续效率高，时空产率高，能耗低和易于工业放大应用。

技术领域

本发明属有机化学工程技术领域，具体涉及一种左卡尼汀的制备方法。

背景技术

左卡尼汀是一种重要的天然产物，在医药、食品添加剂和饲料添加剂等行业具有广泛的应用前景。左卡尼汀的结构式如式（1）所示：

目前，左卡尼汀的生产方法主要有三种：提取法、生物合成法、化学合成法。提取法最早是从牛肉浸高中提取，由于提取的步骤多且繁杂，导致产量小，难以规模化生产；生物合成法主要是用巴豆甜菜碱通过微生物发酵或者酶法转化为左卡尼汀，目前生物合成法尚处于研究阶段，转化率低，分离纯化困难；化学合成法主要有：(1)利用拆分剂拆分出左卡尼汀，拆分剂昂贵，另一半构型浪费，收率低（CN200410068172.9）, (2)以手性环氧氯丙烷或4-氯乙酰乙酸乙酯为原料合成，需用剧毒的氰化物或者昂贵的手性催化剂（CN201210089733.8, CN201010198458.4等）。

以上方法除了自身缺陷外，还存在传统釜式间歇反应时间长、操作繁琐、安全隐患大、效率低和能耗高的缺点，不利于规模化生产。

发明内容

为克服传统间歇釜式合成方式反应时间长、安全隐患大、能耗高和效率低的不足，本发明提供一种左卡尼汀的全连续流制备方法，该方法的反应时间极大缩短，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。

本发明提供的左卡尼汀的全连续流制备方法，使用依次连通的微混合器、微通道反应器组成的微反应全连续系统，具体步骤为：

（1）将氯气和双乙烯酮的反应液分别输送到第一微混合器中进行混合，然后同时进入第一微通道反应器内，进行连续氯化反应，得到混合反应物料；

（2）步骤（1）中从第一微通道反应器流出的混合反应物料紧接着与醇溶液分别同时进入第二个微混合器和微通道反应器内，进行连续酯化反应；

（3）步骤（2）中从第二微通道反应器流出的反应混合液经碱中和后连续萃取分离，有机相与还原酶的水溶液同时输送到第三个微通道混合器和微通道反应器中，进行连续还原反应；

（4）步骤（3）中从第三微通道反应器流出的反应混合液通过一萃取分离器除去还原酶后连续萃取分离，流出的有机相经浓缩后得到浓缩液；

（5）步骤（4）中得到的浓缩液与三甲胺溶液分别同时进入微混合器和微通道反应器内，进行连续取代和水解反应；

（6）步骤（5）中从微通道反应器流出的反应混合液，经碱中和后连续进入除盐装置和浓缩装置中，最终得到左卡尼汀产物；

其化学反应式为：

其中，式中R为C1~C6烷基或环烷基，苄基。

优选地，所述的反应液为含双乙烯酮的有机溶液；所述有机溶剂为苯、甲苯、酯类、氯代烃或烷烃类溶剂中的任何一种，优选有机溶剂为甲苯或者二氯甲烷；所述醇类溶剂选自C1~C6烷基醇或环烷基醇、苯甲醇中的任何一种，优选醇类溶剂为甲醇或者乙醇。

所述还原酶为羰基还原酶中的一种，优选所用的还原酶为全细胞。

所述三甲胺溶液为三甲胺水溶液或三甲胺醇溶液中的一种，优选三甲胺溶液为水溶液。