[发明专利]一种依帕司他石蒜碱偶联物及其制备方法和用途

说明书

本申请提供一种依帕司他石蒜碱偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，所述依帕司他石蒜碱偶联物具有式I所示结构，所述依帕司他石蒜碱偶联物具有良好的抗肿瘤活性，并且能够大大降低石蒜碱对于正常细胞的毒性作用。

技术领域

本申请涉及生物医药领域，具体涉及一种依帕司他石蒜碱偶联物及其制备方法和用途。

背景技术

本申请背景技术中公开的信息旨在增加对本申请总体背景的理解，而该公开不应必然被视为承认或以任何形式暗示该信息已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

依帕司他(Epalrestat)，其分子式为C₁₅H₁₃NO₃S₂，CAS号为82159-09-9，是一种醛糖还原酶非竞争性抑制剂，可逆地抑制与糖尿病性并发症的发病机制相关的多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶而发挥作用，能显著改善患者的自觉症状和神经功能障碍，提高其运动神经传导速度和自主神经机能。临床用于预防、改善和治疗糖尿病神经病变，用药安全且未见致癌作用。

石蒜碱(Lycorine)，其分子式为C₁₆H₁₇NO₄，CAS号为476-28-8，是从传统中药石蒜的鳞中分离得到的一种生物碱，作为一种小分子药物，具有良好的抗病毒、抗炎、抗肿瘤活性，作用机制多样，对白血病、骨髓瘤、前列腺癌、肝癌、卵巢癌、食管癌、膀胱癌、多发性肾癌、肺癌、胃癌等恶性肿瘤均有不同程度的抑制作用。现有技术中针对石蒜碱的研究有很多，主要关注点多在于如何进一步改善、提高或挖掘石蒜碱的活性，比如对石蒜碱的羟基进行结构修饰以提高其抗病毒活性，将其结构优化为芳基氢化吲哚类化合物以提高其抗炎活性，以及将其优化为石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物以提高其抗肿瘤活性等等。

发明内容

基于发明人对于石蒜碱的研究，发明人发现石蒜碱对于人正常细胞的细胞毒性较高，即石蒜碱对于人正常细胞的毒性作用与对于肿瘤细胞的毒性作用相当。为了尽可能的降低石蒜碱对于人正常细胞组织的毒性作用，并且尽可能的保证抗肿瘤效果，本申请提供了一种依帕司他石蒜碱偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，并提供了其制备方法和应用。本申请提供的依帕司他石蒜碱偶联物在保证了良好抗肿瘤效果的前提下，大大降低了其对于人正常细胞的毒性作用，具有更好的安全性。

具体地，本申请提供了下述的技术方案。

在申请的第一方面，本申请提供了一种依帕司他石蒜碱偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述依帕司他石蒜碱偶联物具有式I所示结构：

式I化合物中，依帕司他的羧基与石蒜碱1位羟基形成酯键实现两个化合物的偶联。

本申请所述药学上可接受的盐是指式I化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到，也可以是通过将上述化合物或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可以通过尝试以下方式获得，比如在溶液中形成沉淀而以过滤方法的收集得到，或在溶剂蒸发后回收得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。

在本申请的一些实施方式中，本申请中所述药学上可接受的盐可以式I化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。

本申请所述溶剂合物可以为固态或液态，选自水合物、醇合物和丙酮合物，其中，在本申请的一些实施方式中，与式I化合物形成溶剂合物的溶剂选自水、乙醇、异丙醇和丙酮。